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一般向け試験名/Public title

日本語
難治性ネフローゼ症候群におけるプレドニゾロンとシクロスポリンの併用療法に関する多施設共同研究

英語
Multicenter study for combined therapy of prednisolone and cyclosporin in refractory nephrotic syndrome

一般向け試験名略称/Acronym

日本語
難治性ネフローゼ症候群におけるプレドニゾロンとシクロスポリンの併用療法－多施設共同研究-

英語
Combine therapy of prednisolone and cyclosporin in refractory nephrotic syndrome

科学的試験名/Scientific Title

日本語
難治性ネフローゼ症候群におけるプレドニゾロンとシクロスポリンの併用療法に関する多施設共同研究

英語
Multicenter study for combined therapy of prednisolone and cyclosporin in refractory nephrotic syndrome

科学的試験名略称/Scientific Title:Acronym

日本語
難治性ネフローゼ症候群におけるプレドニゾロンとシクロスポリンの併用療法－多施設共同研究-

英語
Combine therapy of prednisolone and cyclosporin in refractory nephrotic syndrome

試験実施地域/Region

日本/Japan

対象疾患名/Condition

日本語
一次性ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群を呈する膜性腎症、巣状糸球体硬化症

英語
membranouos nephropathy and focal segmental glomerulosclerosis with primary steroid resistant nephrotic syndrome

疾患区分1/Classification by specialty

内科学一般/Medicine in general	腎臓内科学/Nephrology

疾患区分2/Classification by malignancy

悪性腫瘍以外/Others

ゲノム情報の取扱い/Genomic information

いいえ/NO

目的1/Narrative objectives1

日本語
成人の一次性ネフローゼ症候群でステロイド抵抗性ネフローゼ症候群に対するシクロスポリンエマルジョン製剤(CyA-MEPC)の至適治療法（長期有効性、安全性および使用法)を無作為割付法にて検討する。

英語
We prospectively and randomizedly study the best method of combined therapy using cyclosporin emulsion (CyA-MEPC) for primary steroid resistant nephrotic syndrome in adults.

目的2/Basic objectives2

安全性・有効性/Safety,Efficacy

目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

日本語

英語

試験の性質1/Trial characteristics_1

試験の性質2/Trial characteristics_2

試験のフェーズ/Developmental phase

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

日本語
1日尿蛋白量
ネフローゼ症候群の寛解状態

英語
urine protein excretion (g/day)
remission status of nephrotic syndrome

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

日本語
腎機能（クレアチニン・クリアランス(Ccr))
血清総蛋白、血清アルブミン
血清総コレステロール

英語
renal function(creatinine clearance(Ccr))
serum total protein and albumin levels
serum total cholesterol level

試験の種類/Study type

介入/Interventional

基本デザイン/Basic design

並行群間比較/Parallel

ランダム化/Randomization

ランダム化/Randomized

ランダム化の単位/Randomization unit

ブラインド化/Blinding

オープン/Open -no one is blinded

コントロール/Control

実薬・標準治療対照/Active

層別化/Stratification

動的割付/Dynamic allocation

試験実施施設の考慮/Institution consideration

ブロック化/Blocking

割付コードを知る方法/Concealment

群数/No. of arms

2

介入の目的/Purpose of intervention

治療・ケア/Treatment

介入の種類/Type of intervention

医薬品/Medicine

介入1/Interventions/Control_1

日本語
CyA-MEPC 1日1回(3mg/kg体重)朝食前経口投与、48週間

英語
CyA-MEPC once a day per os administration at 3mg/kgBW for 48 weeks

介入2/Interventions/Control_2

日本語
CyA-MEPC 1日2回(計3mg/kg体重)朝夕食前経口投与、48週間

英語
CyA-MEPC twice a day per os administration at total 3mg/kgBW for 48 weeks

介入3/Interventions/Control_3

日本語

英語

介入4/Interventions/Control_4

日本語

英語

介入5/Interventions/Control_5

日本語

英語

介入6/Interventions/Control_6

日本語

英語

介入7/Interventions/Control_7

日本語

英語

介入8/Interventions/Control_8

日本語

英語

介入9/Interventions/Control_9

日本語

英語

介入10/Interventions/Control_10

日本語

英語

年齢（下限）/Age-lower limit

16

歳/years-old

以上/<=

年齢（上限）/Age-upper limit

75

歳/years-old

以下/>=

性別/Gender

男女両方/Male and Female

選択基準/Key inclusion criteria

日本語
1) ステロイド療法開始前の1日尿蛋白量が3.5g以上で、かつ血清アルブミン値が3g/dLで、ステロイド療法開始4週以上を経過した後でも不完全寛解Ⅰ型に達しない一次性ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群の患者．
2) 研究開始前に、腎生検で膜性腎症か巣状糸球体硬化症と組織診断が確定した患者．
3) 研究開始前にCyA-MEPCを未使用の患者．
4) 文書による同意が得られた患者．

英語
1) The subject's urine protein excretion is more than 3.5g/day and serum albumin level is less than 3.0g/dL before the treatment. In addition, corticosteroids treatment for more than 4 weeks has not reduced the subject's urine protein excretion into less than 1g/day before the study commencement.
2) Before registration, membranous nephropathy or focal segmental glomerulosclerosis is diagnosed by renal biopsy.
3) The subject has never been treated with CyA-MEPC before registration.
4) The subject has voluntarily signed a document of the informed consent.

除外基準/Key exclusion criteria

日本語
1) 腎機能低下患者(Ccr 50mL/min未満、Ccr未測定の場合は血性Crが2.0mg/dl以上)．
2) CyA-MEPC投与開始前1か月以内に他の免疫抑制薬の投与を受けたもの.
3) 研究期間中に、腎毒性を有する薬剤または血清カリウム値を上昇させる薬剤の併用がさけられないもの.
4) 悪性腫瘍の合併またはその既往があり、再発おそれがあるもの.
5) 降圧薬治療によってもコントロール不可能な高血圧があるもの.
6) 吸収不良症候群、脳循環機能障害またはてんかんを有するもの.
7) 高カリウム血症、高尿酸血症を有するもの.
8) 重篤な心・肝・膵疾患のあるもの.
9) 妊婦、授乳婦または妊娠の疑いがあるもの.
10) 感染症を合併しているために、免疫抑制薬の投与が不適当と考えられるもの.
11) CyA-MEPCの成分に対し過敏症の既往のあるもの.
12) 研究担当医師が本研究に組み入れることを不適当と判断したもの.

英語
1) The subject presents with renal dysfunction (Ccr less than 50mL/min or serum creatinine more than 2mg/dL).
2) The subject has been treated with other immunosuppressants within one month prior to the study commencement.
3) The subject should be treated with nephrotoxic or hyperkalemic agents during the study period.
4) The subject has a malignant tumor, or had a recurrent malignant tumor previously.
5) The subject has hypertension uncontrolled with antihypertensive drugs.
6) The subject has malabsorption syndrome, cerebral dysfunction or epilepsy.
7) The subject has hyperkalemia or hyperuricemia.
8) The subject has a severe cardiac, hepatic or pancreatic disease.
9) The subject is currently pregnant, is supposed to be pregnant, or is nursing.
10) The subject has an infectious complication and is not available for the treatment with Immunosuppressants.
11) The subject previously had hypersensitivity to CyA-MEPC.
12) The subject is inappropriate for participation in the study as determined by an investigator.

目標参加者数/Target sample size

300

責任研究者/Name of lead principal investigator

日本語

名
ミドルネーム
姓	斉藤喬雄

英語

名
ミドルネーム
姓	Takao Saito

所属組織/Organization

日本語
難治性ネフローゼ症候群治療研究会

英語
Project team for treatment of refractory nephrotic syndrome

所属部署/Division name

日本語
腎臓・膠原病内科学講座

英語
Division of Nephrology and Rheumatology, Department of Internal Medicine, Fukuoka University School of Medicine

郵便番号/Zip code

住所/Address

日本語
福岡市城南区七隈7-45-1

英語
7-45-1 Nanakuma, Jonan-ku, Fukuoka 814-0180, Japan

電話/TEL

092-801-1011

Email/Email

tsaito@fukuoka-u.ac.jp

試験問い合わせ窓口担当者/Name of contact person

日本語

名
ミドルネーム
姓	斉藤喬雄

英語

名
ミドルネーム
姓	Takao Saito

組織名/Organization

日本語
難治性ネフローゼ症候群治療研究会事務局

英語
Project team for refractory nephrotic syndrome

部署名/Division name

日本語
福岡大学医学部腎臓・膠原病内科学講座

英語
Division of Nephrology and Rheumatology, Fukuoka University Hospital

郵便番号/Zip code

住所/Address

日本語
福岡市城南区七隈7-45-1

英語
7-45-1 Nanakuma, Jonan-ku, Fukuoka

電話/TEL

092-801-1011ext.3374

試験のホームページURL/Homepage URL

http://www.wan.jp/mhw/

Email/Email

tsaito@fukuoka-u.ac.jp

機関名/Institute

日本語
その他

英語
Project team for treatment of refractory nephrotic syndrome

機関名/Institute
（機関選択不可の場合）

日本語
難治性ネフローゼ症候群治療研究会

部署名/Department

日本語

個人名/Personal name

日本語

英語

機関名/Organization

日本語
その他

英語
Japan Kidney Foundation

機関名/Organization
（機関選択不可の場合）

日本語
日本腎臓財団

組織名/Division

日本語

組織の区分/Category of Funding Organization

財団/Non profit foundation

研究費拠出国/Nationality of Funding Organization

日本語

英語

共同実施組織/Co-sponsor

日本語
厚生労働科学研究補助金難治性疾患克服研究事業進行性腎障害に関する調査研究班

英語
The Progressive Renal Disease Research Projects in the Ministry of Health, Labor and Welfare, Japan

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)

日本語

英語

組織名/Organization

日本語

英語

住所/Address

日本語

英語

電話/Tel

Email/Email

他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

いいえ/NO

試験ID1/Study ID_1

ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

日本語

英語

試験ID2/Study ID_2

ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

日本語

英語

治験届/IND to MHLW

試験実施施設名称/Institutions

一般公開日（本登録希望日）/Date of disclosure of the study information

2006

年

03

月

27

日

プロトコル掲載URL/URL releasing protocol

試験結果の公開状況/Publication of results

最終結果が公表されている/Published

結果掲載URL/URL related to results and publications

http://link.springer.com/article/10.1007/s10157-013-0925-2/fulltext.html

組み入れ参加者数/Number of participants that the trial has enrolled

主な結果/Results

日本語
　これまで、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群の治療では、一般に免疫抑制薬の併用が行われてきた。欧米では、無作為対照試験の結果などから、アルキル化薬が有効とされ、その代表的な薬剤であるシクロホスファミド(CPA)が第１選択薬とされることが多い。今般、発表されたKDIGOにおけるガイドラインでも、その方向に沿った動きがみられている。しかし、アルキル化薬には生殖抑制や発癌性など、重篤な副作用が知られている上、わが国では本研究班における大規模コホート研究でCPAの併用の有効性は認められなかった。
　2004年以降、実施してきたPSL+CyA試験は、このような観点から、CPAに代わる薬剤として、すでに保険適用が認められていたCyAをPSLに併用し、その意義を明らかにすることを目的とした。さらに、この試験では治療薬血中濃度モニタリング(TDM)を重視し、測定を義務づけた結果、2～3mg/kg１日一括食前投与により、大多数の例でC2値を600ng/mL以上することが可能であり、受信者作動曲線(ROC)解析から、その濃度での治療効果も明らかであった。ただし、副作用により治療を中止した症例を考慮すると、C2の上限を900ng/mLとし、600～900ng/mLが推奨値と考えられる。また、ROC解析では、血清コレステロール値を適正化することで、このようなTDMがより有効になることも明らかになり、脂質異常症の改善もCyAの治療上重要であることが示唆された。これまで、CyAに関しては、減量とともに再発する頻度が高いことや、腎障害発生の危険性などが指摘されてきたが、今回示された用法用量やC2推奨値を目安にして、治療が行われることを期待したい。

英語
Background
Combined treatment with cyclosporine microemulsion preconcentrate (CyA MEPC) and steroids has been widely used for idiopathic membranous nephropathy (IMN) associated with steroid-resistant nephrotic syndrome (SRNS). Recent studies have shown that once-a-day and preprandial administration of CyA MEPC is more advantageous than the conventional twice-a-day administration in achieving the target blood CyA concentration at 2 h post dose (C2). We designed a randomized trial to compare these administrations.

Methods
IMN patients with SRNS (age 16-75 years) were divided prospectively and randomly into 2 groups. In group 1 (n = 23), 2-3mg/kg body weight (BW) CyA MEPC was given orally once a day before breakfast. In group 2 (n = 25), 1.5 mg/kg BW CyA MEPC was given twice a day before meals. CyA + prednisolone was continued for 48 weeks.

Results
Group 1 showed a significantly higher cumulative complete remission (CR) rate (p = 0.0282), but not when incomplete remission 1 (ICR1; urine protein 0.3-1.0 g/day) was added (p = 0.314). Because a C2 of 600 ng/mL was determined as the best cut-off point, groups 1 and 2 were further divided into subgroups A (C2 >=600 ng/mL) and B (C2 <600 ng/mL). Groups 1A and 2A revealed significantly higher cumulative remission (CR + ICR1) (p = 0.0069) and CR-alone (p = 0.0028) rates. On the other hand, 3 patients with high CyA levels (C2 >900 ng/mL) in Group 1A were withdrawn from the study because of complications.

Conclusion
CyA + prednisolone treatment is effective for IMN with associated SRNS at a C2 >=600 ng/mL. To achieve remission, preprandial once-a-day administration of CyA at 2-3 mg/kg BW may be the most appropriate option. However, we should adjust the dosage of CyA by therapeutic drug monitoring to avoid complications.

主な結果入力日/Results date posted

結果掲載遅延/Results Delayed

結果遅延理由/Results Delay Reason

日本語

英語

最初の試験結果の出版日/Date of the first journal publication of results

参加者背景/Baseline Characteristics

日本語

英語

参加者の流れ/Participant flow

日本語

英語

有害事象/Adverse events

日本語

英語

評価項目/Outcome measures

日本語

英語

個別症例データ共有計画/Plan to share IPD

日本語

英語

個別症例データ共有計画の詳細/IPD sharing Plan description

日本語

英語

試験進捗状況/Recruitment status

試験終了/Completed

プロトコル確定日/Date of protocol fixation

2004

年

01

月

24

日

倫理委員会による承認日/Date of IRB

登録・組入れ開始（予定）日/Anticipated trial start date

2004

年

04

月

01

日

フォロー終了(予定)日/Last follow-up date

2008

年

12

月

01

日

入力終了(予定)日/Date of closure to data entry

2009

年

01

月

31

日

データ固定（予定）日/Date trial data considered complete

解析終了(予定)日/Date analysis concluded

2013

年

02

月

28

日

その他関連情報/Other related information

日本語
英文で示したように、研究の内容はClinical Experimental Nephrologyにおいて、2013年12月23日に、まず電子版公開論文として公表されている。今後、プリント版として出版される予定である。

英語
This study was published as below:
Saito T, Iwano M, Matsumoto K, Mitarai T, Yokoyama H, Yorioka N, Nishi S, Yoshimura A, Sato H, Ogahara S, Shuto H, Kataoka Y, Ueda S, Koyama A, Maruyama S, Nangaku M, Imai E, Matsuo S, Tomino Y; The Refractory Nephrotic Syndrome Study Group.
Significance of combined cyclosporine-prednisolone therapy and cyclosporine blood concentration monitoring for idiopathic membranous nephropathy with steroid-resistant nephrotic syndrome: a randomized controlled multicenter trial.
Clin Exp Nephrol. 2013 Dec 23. [Epub ahead of print], Doi10.1007/s10157-013-0925-2(Open choice, free access article)

登録日時/Registered date

2006

年

03

月

25

日

最終更新日/Last modified on

2014

年

03

月

25

日

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日本語
https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr_view.cgi?recptno=R000000463

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