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一般向け試験名/Public title

日本語
利尿薬のクラス効果に基づいた慢性心不全に対する効果的薬物療法の確立に関する多施設共同臨床研究

英語
Japanese Multicenter Evaluation of LOng- versus short-acting Diuretics In Congestive heart failure

一般向け試験名略称/Acronym

日本語
J-MELODIC

英語
J-MELODIC

科学的試験名/Scientific Title

日本語
利尿薬のクラス効果に基づいた慢性心不全に対する効果的薬物療法の確立に関する多施設共同臨床研究

英語
Japanese Multicenter Evaluation of LOng- versus short-acting Diuretics In Congestive heart failure

科学的試験名略称/Scientific Title:Acronym

日本語
J-MELODIC

英語
J-MELODIC

試験実施地域/Region

日本/Japan

対象疾患名/Condition

日本語
うっ血性心不全

英語
congestive heart failure

疾患区分1/Classification by specialty

循環器内科学/Cardiology

疾患区分2/Classification by malignancy

悪性腫瘍以外/Others

ゲノム情報の取扱い/Genomic information

いいえ/NO

目的1/Narrative objectives1

日本語
日本における慢性心不全症例は200－250万人に至ると推測される。わが国では海外で行われた大規模臨床試験の結果をもとに、心不全診療に関するガイドラインが作成され、心不全診療の最適化が図られている。しかし、いまだに慢性心不全症例の10年生存率は30％程度に過ぎない。心不全治療の最大の目的は生命予後およびQOLの改善である。かかる観点から作成された日本および欧米の心不全治療ガイドラインにおいて、利尿薬は心不全患者に対して積極的に投与すべき基本治療薬のひとつである。実際、わが国において利尿薬は慢性心不全患者の約70％の患者に投与されている。ACE阻害薬、β遮断薬など他の心不全基本治療薬の効果は欧米の大規模試験により確認されている。しかし、利尿薬の生命予後改善効果に関するエビデンスは無い。むしろ、最近の心不全モデル動物を用いた実験で、短時間作用型利尿薬は生命予後を悪化させる可能性が示された(J Am Coll Cardiol 2004; 44: 1301-1307)。また、我々は心不全モデル動物実験により、長時間作用型利尿薬と短時間作用型利尿薬では予後改善効果が異なる、すなわち生存率改善効果は短時間作用型利尿薬に比し長時間作用型利尿薬で優れていることを明らかにした(Cardiovasc Res 2005; 68: 118-127)。短時間作用型利尿薬では交感神経やレニン・アンジオテンシン系が反射性に活性化されたが、長時間作用型ではこれらが回避されており、予後改善効果に結びついたと考えられた。そこで本臨床研究では、慢性心不全症例を対象とし、長時間作用型利尿薬アゾセミドと短時間作用型利尿薬フロセミドの効果を、前向き無作為オープン比較試験により検討する。また、神経体液性因子や生理学的検査指標の推移を比較検討し、両者の間に有効性において差異が存在する場合には、その機序を明らかにする。現在、わが国で心不全症例に投与されている利尿薬の80％が短時間作用型利尿薬である。動物実験で示された長時間作用型利尿薬の優位性が本臨床試験でも示された場合、日本・欧米の慢性心不全治療ガイドラインにおける基本治療薬の部分を大きく変え、現在わが国において100万人以上で投与されている短時間作用型利尿薬は今後長時間作用型利尿薬に変更すべきであることが推奨されることになる。

英語
The mortality and morbidity of heart failure are still high despite emerging evidences that have shown beneficial effects of ACE inhibitor, beta-blocker, ARB, and aldosterone receptor antagonist. Diuretics are the most prescribed in heart failure patients in attenuating symptoms due to fluid retention, and diuretics are recommended as essential medicines in patients with heart failure symptoms and/or fluid retention. However, the effects of a long-term administration of diuretics on morbidity and mortality have not been adequately assessed in the prospective clinical study, and the retrospective analysis did not necessarily indicate the diuretic-induced improvement of mortality. McCurley et al demonstrated the adverse effects of furosemide in a tachycardia-induced heart failure model (J Am Coll Cardiol 2004; 44: 1301-1307). Yoshida et al. demonstrated that the administration of furosemide did not improve mortality rate, while the administration of azosemide, a long-acting loop diuretic, improved mortality rate in a hypertensive heart failure model (Cardiovasc Res 2005; 68: 118-127). If the effects on mortality and/or morbidity of heart failure patients are different among classes of diuretics, we should choose a class to provide better prognosis. Thus, we designed a multicenter prospective study, J-Melodic (Japanese Multicenter Evaluation of LOng- versus short-acting Diuretics In Congestive heart failure) to obtain a clinical evidence about the effects of diuretics in heart failure. The purpose of this study is to compare therapeutic effects of furosemide, a short-acting loop diuretic, and azosemide, a long-acting one, in patients with heart failure, and to test our hypothesis that long-acting diuretics are superior to short-acting types in heart failure.

目的2/Basic objectives2

有効性/Efficacy

目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

日本語

英語

試験の性質1/Trial characteristics_1

検証的/Confirmatory

試験の性質2/Trial characteristics_2

説明的/Explanatory

試験のフェーズ/Developmental phase

第Ⅳ相/Phase IV

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

日本語
心不全症状の悪化による、入院または心血管死

英語
A composite of cardiovascular death and unplanned admission to hospital for congestive heart failure.

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

日本語
１、全死亡
２、ＱＯＬの変化（3ヶ月以上にわたるSAS 1Mets以上の低下ないしNYHA I度以上の悪化）
３、ＢＮＰの上昇（割付前に200 pg/ml以上の患者で、割付前より30％以上の上昇）(ランダム化の1年後、2年後に評価する)
４、心不全症状の悪化により、以下のいずれかの処置が必要となった場合
a)入院
b)すでに用いている、試験薬あるいは併用薬の中止・減量・増量（1ヶ月以上持続した場合）
c) 併用可能薬・試験薬（現在服用していないもの）・試験薬が属するクラス（利尿薬）の他の薬剤（併用不可能薬）いずれかを「心不全治療」目的で新規追加（追加後1ヶ月以上経過した場合）、静注投与用抗心不全薬の4時間以上の投与

英語
1. All cause mortality
2. Worsening of the symptoms [that is defined by either a decrease by (a) 1 Mets in the SAS questionnaire score or an increase by (b) I class in the NYHA functional class for at least 3 months as compared with the baseline]
3. An increase in brain natriuretic peptide (BNP) by more than 30% of the value at the randomization in patients with BNP more than or equal to 200 pg/ml at the randomization.
4. Unplanned admission to hospital for congestive heart failure, or a need for modification of the treatment for heart failure (changes in oral medicine for at least one month or addition of intravenous drug(s) for at least 4 hours).

試験の種類/Study type

介入/Interventional

基本デザイン/Basic design

並行群間比較/Parallel

ランダム化/Randomization

ランダム化/Randomized

ランダム化の単位/Randomization unit

個別/Individual

ブラインド化/Blinding

オープンだが測定者がブラインド化されている/Open -but assessor(s) are blinded

コントロール/Control

実薬・標準治療対照/Active

層別化/Stratification

いいえ/NO

動的割付/Dynamic allocation

いいえ/NO

試験実施施設の考慮/Institution consideration

施設を考慮していない/Institution is not considered as adjustment factor.

ブロック化/Blocking

いいえ/NO

割付コードを知る方法/Concealment

中央登録/Central registration

群数/No. of arms

2

介入の目的/Purpose of intervention

治療・ケア/Treatment

介入の種類/Type of intervention

医薬品/Medicine

介入1/Interventions/Control_1

日本語
選択基準をみたす慢性心不全患者３００例を対象とし、２群（１：１の割合）に無作為に割付を行い、そのうちの1群をアゾセミド群として、アゾセミド錠を一日一回朝食後　30mg～60mg経口投与する。原則的に本試験終了時まで観察追跡を行うこととする。
なお投与量については、アゾセミド錠30mgがフロセミド20mgに相当するものとして用量を設定するが、症例に応じて主治医の判断で決めることが可能。　担当医師は、投与開始後８週間以内に、可能な限り安定投与量に到達しておく。また利尿薬の変更にともない心不全症状が出現した場合は、薬剤の減量が原因と考えられる場合には投与量を増量し、経過を追い、心不全症状の出現をエンドポイントとしてカウントしない。フロセミド・アゾセミド以外のループ利尿薬（サイアザイド系利尿薬やカリウム保持性利尿薬は併用可）のみ併用禁止薬とする。
観察期間は最低2年間とする。
割付前、1年後、2年後、および終了時に以下の項目を調査する。
自覚症状、身体所見、重症度（NYHA心機能分類）、身体活動能力指数（METs）、体重、血圧、脈拍、一般血液検査、血中神経体液性因子（ＢＮＰ、ノルエピネフリン）、心電図、胸部レントゲン等。

英語
After screening for eligibility and obtaining written informed consent, patients will be randomized to 2 groups in a 1:1 ratio. Patients discontinued taking previous loop diuretic(s) and are directly rolled over to one of the two arms. One arm is azosemide group, and patients will take azosemide 30-60 mg/day without a placebo run-in period. Patients are treated with standard therapy including digitalis, mineralocorticoid receptor blockers, ACE inhibitors, ARB, beta-blockers, and calcium channel blockers. The dose of each diuretic will be appropriately adjusted according to symptoms of each patient, and patients will be maintained for the rest of the study. The planned minimum follow-up period for each patient is 2 years, and SAS evaluation, electrocardiography, chest X-ray and blood sample will be conducted at the study entry and every 12 months after the randomization.

介入2/Interventions/Control_2

日本語
選択基準をみたす慢性心不全患者３００例を対象とし、２群（１：１の割合）に無作為に割付を行い、そのうちの1群をフロセミド群として、フロセミド錠を一日一回朝食後20mg～40mg経口投与する。原則的に本試験終了時まで観察追跡を行うこととする。
なお投与量については、フロセミド20mgがアゾセミド錠30mgに相当するものとして用量を設定するが、症例に応じて主治医の判断で決めることが可能。　担当医師は、投与開始後８週間以内に、可能な限り安定投与量に到達しておく。また利尿薬の変更にともない心不全症状が出現した場合は、薬剤の減量が原因と考えられる場合には投与量を増量し、経過を追い、心不全症状の出現をエンドポイントとしてカウントしない。フロセミド・アゾセミド以外のループ利尿薬（サイアザイド系利尿薬やカリウム保持性利尿薬は併用可）のみ併用禁止薬とする
観察期間は最低2年間とする。
割付前、1年後、2年後、および終了時に以下の項目を調査する。
自覚症状、身体所見、重症度（NYHA心機能分類）、身体活動能力指数（METs）、体重、血圧、脈拍、一般血液検査、血中神経体液性因子（ＢＮＰ、ノルエピネフリン）、心電図、胸部レントゲン等。

英語
After screening for eligibility and obtaining written informed consent, patients will be randomized to 2 groups in a 1:1 ratio. Patients discontinued taking previous loop diuretic(s) and are directly rolled over to one of the two arms. One arm is furosemide group, and patients will take furosemide 20-40 mg/day without a placebo run-in period. Patients are treated with standard therapy including digitalis, mineralocorticoid receptor blockers, ACE inhibitors, ARB, beta-blockers, and calcium channel blockers. The dose of each diuretic will be appropriately adjusted according to symptoms of each patient, and patients will be maintained for the rest of the study. The planned minimum follow-up period for each patient is 2 years, and SAS evaluation, electrocardiography, chest X-ray and blood sample will be conducted at the study entry and every 12 months after the randomization.

介入3/Interventions/Control_3

日本語

英語

介入4/Interventions/Control_4

日本語

英語

介入5/Interventions/Control_5

日本語

英語

介入6/Interventions/Control_6

日本語

英語

介入7/Interventions/Control_7

日本語

英語

介入8/Interventions/Control_8

日本語

英語

介入9/Interventions/Control_9

日本語

英語

介入10/Interventions/Control_10

日本語

英語

年齢（下限）/Age-lower limit

20

歳/years-old

以上/<=

年齢（上限）/Age-upper limit

適用なし/Not applicable

性別/Gender

男女両方/Male and Female

選択基準/Key inclusion criteria

日本語
1．過去６ヶ月以内にFraminghamの心不全基準を満たす心不全が確認されている
２．現在、NYHA II-III（左室駆出率は問わない）
３．１ヶ月以上投薬内容の変更なく安定している
４．現在、ループ利尿薬が投与されている
５．文書による同意を取得できている

英語
1. Clinical diagnosis of heart failure based on a slight modification of the Framingham criteria within 6 months before the entry
2. NYHA II or III
3. No change in baseline therapy and symptoms of heart failure within a month
4. Loop diuretic(s) is (are) administered currently
5. Written informed consent was obtained.

除外基準/Key exclusion criteria

日本語
１．コントロール不良の糖尿病（空腹時血糖>200 mg/dl、HbA1c > 9%）
２．有症状の低血圧
３．コントロール不良の高血圧
４．腎不全（クレアチニン>2.5mg/dl）
５．重篤な肝機能障害
６．急性冠症候群
７．生命を脅かす急性疾患を有する症例（植え込み型除細動器の装着例含む）
８．閉塞性肥大型心筋症
９．肺疾患（ＣＯＰＤ等）
１０．原発性肺高血圧症など左心機能障害によらない肺高血圧
１１．過去３ヶ月以内に心筋梗塞や脳梗塞、脳出血を発症した、あるいは経皮的冠動脈形成術、
開心術を受けた症例
１２．冠動脈バイパス術、経皮的冠動脈形成術が予定されている症例
１３．過去１ヶ月以内に血管拡張薬、心不全治療薬の投与量に変更があった症例
１４．悪性腫瘍の存在が明らかな症例
１５．5年以内に悪性腫瘍の摘出術を受けた症例
１６．介助なしに歩行できない症例
１７．重篤な脳血管障害を有する患者
１８．登録時に、カテコラミンやＰＤＥIII阻害薬の静脈内投与を受けている
１９．妊娠中、授乳中、妊娠している可能性のある患者、あるいは試験期間中に妊娠を希望する
患者
２０．主治医が本試験へのエンロールが不適と認める症例

英語
1. Diabetes mellitus that has not been well controlled (fasting blood glucose > 200 mg/dl, HbA1c > 9%)
2. Current symptomatic hypotension
3. Hypertension that has not been controlled to the satisfaction of the investigator
4. Serum creatinine > 2.5 mg/dl
5. Serious liver disease
6. Acute coronary syndrome
7. Any life-threatening acute disease (including patients with implantable cardiac defibrillator)
8. Hemodynamically significant (in the investigators opinion) LV outflow tract obstruction (due to either aortic stenosis or ventricular hypertrophy)
9. Chronic obstructive pulmonary disease or restrictive lung disease
10. Primary pulmonary hypertension or pulmonary hypertension not due to LV dysfunction
11. Acute myocardial infarction or cerebrovascular accident within the last 3 months
12. Percutaneous coronary intervention or open heart surgery within the last 3 months
13. Any change in cardiovascular drug therapy within a month prior to randomization
14. Malignancy
15. Surgery for resecting malignant tumor within 5 years
16. Patients unable to walk without personal aid
17. Serious cerebrovascular disease
18. Patients who require intravenous inotropes
19. Pregnancy
20. Patients who were judged not to be suitable for entry by physicians

目標参加者数/Target sample size

300

責任研究者/Name of lead principal investigator

日本語

名
ミドルネーム
姓	増山　理

英語

名
ミドルネーム
姓	Tohru Masuyama

所属組織/Organization

日本語
兵庫医科大学

英語
Hyogo College of Medicine

所属部署/Division name

日本語
内科学　循環器内科

英語
Cardiovascular Division, Department of Internal Medicine

郵便番号/Zip code

住所/Address

日本語
兵庫県西宮市武庫川町１－１

英語
1-1 Mukogawa-cho, Nishinomiya, Hyogo, Japan

電話/TEL

0798-45-6553

Email/Email

試験問い合わせ窓口担当者/Name of contact person

日本語

名
ミドルネーム
姓	辻野　健

英語

名
ミドルネーム
姓	Takeshi Tsujino

組織名/Organization

日本語
兵庫医科大学

英語
Hyogo College of Medicine

部署名/Division name

日本語
内科学　循環器内科

英語
Cardiovascular Division, Department of Internal Medicine

郵便番号/Zip code

住所/Address

日本語
兵庫県西宮市武庫川町１－１

英語
1-1 Mukogawa-cho, Nishinomiya, Hyogo, Japan

電話/TEL

0798-45-6553

試験のホームページURL/Homepage URL

http://j-melodic.com/

Email/Email

jmelodic@hyo-med.ac.jp

機関名/Institute

日本語
その他

英語
The J-MELODIC Program Committee

機関名/Institute
（機関選択不可の場合）

日本語
J-MELODIC試験組織

部署名/Department

日本語

個人名/Personal name

日本語

英語

機関名/Organization

日本語
その他

英語
The ministry of health, labor and welfare, Japan

機関名/Organization
（機関選択不可の場合）

日本語
厚生労働省

組織名/Division

日本語

組織の区分/Category of Funding Organization

研究費拠出国/Nationality of Funding Organization

日本語
日本

英語
Japan

共同実施組織/Co-sponsor

日本語

英語

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)

日本語

英語

組織名/Organization

日本語

英語

住所/Address

日本語

英語

電話/Tel

Email/Email

他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

はい/YES

試験ID1/Study ID_1

NCT00355667

ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

日本語
ClinicalTrials.gov

英語
ClinicalTrials.gov

試験ID2/Study ID_2

ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

日本語

英語

治験届/IND to MHLW

試験実施施設名称/Institutions

一般公開日（本登録希望日）/Date of disclosure of the study information

2006

年

11

月

24

日

プロトコル掲載URL/URL releasing protocol

http://j-melodic.com/

試験結果の公開状況/Publication of results

未公表/Unpublished

結果掲載URL/URL related to results and publications

組み入れ参加者数/Number of participants that the trial has enrolled

主な結果/Results

日本語

英語

主な結果入力日/Results date posted

結果掲載遅延/Results Delayed

結果遅延理由/Results Delay Reason

日本語

英語

最初の試験結果の出版日/Date of the first journal publication of results

参加者背景/Baseline Characteristics

日本語

英語

参加者の流れ/Participant flow

日本語

英語

有害事象/Adverse events

日本語

英語

評価項目/Outcome measures

日本語

英語

個別症例データ共有計画/Plan to share IPD

日本語

英語

個別症例データ共有計画の詳細/IPD sharing Plan description

日本語

英語

試験進捗状況/Recruitment status

試験終了/Completed

プロトコル確定日/Date of protocol fixation

2006

年

03

月

17

日

倫理委員会による承認日/Date of IRB

登録・組入れ開始（予定）日/Anticipated trial start date

2006

年

06

月

01

日

フォロー終了(予定)日/Last follow-up date

2010

年

08

月

01

日

入力終了(予定)日/Date of closure to data entry

2011

年

01

月

01

日

データ固定（予定）日/Date trial data considered complete

2011

年

02

月

01

日

解析終了(予定)日/Date analysis concluded

その他関連情報/Other related information

日本語
プロトコール論文:The J-MELODIC Program Committee. Rationale and Design of a Randomized Trial to Assess the Effects of Diuretics in Heart Failure: Japanese Multicenter Evaluation of LOng- versus short-acting Diuretics In Congestive heart failure(J-MELODIC). Circulation Journal 2007; 71: 1137-1140

英語

登録日時/Registered date

2006

年

11

月

23

日

最終更新日/Last modified on

2011

年

06

月

08

日

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日本語
https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr_view.cgi?recptno=R000000637

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