UMIN試験ID | UMIN000013288 |
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受付番号 | R000015214 |
科学的試験名 | 小児急性骨髄性白血病を対象とした初回寛解導入療法におけるシタラビン投与法についてランダム化比較検討、および寛解導入後早期の微小残存病変の意義を検討する多施設共同シームレス第II-III相臨床試験 (AML-12) |
一般公開日(本登録希望日) | 2014/03/01 |
最終更新日 | 2023/03/05 15:30:32 |
日本語
小児急性骨髄性白血病を対象とした初回寛解導入療法におけるシタラビン投与法についてランダム化比較検討、および寛解導入後早期の微小残存病変の意義を検討する多施設共同シームレス第II-III相臨床試験 (AML-12)
英語
A Multi-Center Seamless Phase II-III Randomized Trial of High-dose Cytarabine in Initial Induction with Evaluation of Flow-cytometry-based Minimal Residual Disease for Children with de Novo Acute Myeloid Leukemia (AML-12)
日本語
AML-12
英語
AML-12
日本語
小児急性骨髄性白血病を対象とした初回寛解導入療法におけるシタラビン投与法についてランダム化比較検討、および寛解導入後早期の微小残存病変の意義を検討する多施設共同シームレス第II-III相臨床試験 (AML-12)
英語
A Multi-Center Seamless Phase II-III Randomized Trial of High-dose Cytarabine in Initial Induction with Evaluation of Flow-cytometry-based Minimal Residual Disease for Children with de Novo Acute Myeloid Leukemia (AML-12)
日本語
AML-12
英語
AML-12
日本/Japan |
日本語
急性骨髄性白血病
英語
Acute Myeloid Leukemia
血液・腫瘍内科学/Hematology and clinical oncology | 小児科学/Pediatrics |
悪性腫瘍/Malignancy
いいえ/NO
日本語
診断時年齢18歳未満の急性骨髄性白血病(AML)の初発未治療例に対して、初回寛解導入療法における大量シタラビン療法を含む多剤併用療法(HD-ECM)の有効性および安全性を、シタラビン持続投与法を含む多剤併用療法(ECM)と比較検討する。
英語
To compare an efficacy and safety of initial induction regimen of high-dose cytarabine (HD-ECM) with that of standard-dose cytarabine (ECM) in children less than 18 years old at diagnosis with de novo acute myeloid leukemia
安全性・有効性/Safety,Efficacy
日本語
英語
検証的/Confirmatory
第Ⅱ・Ⅲ相/Phase II,III
日本語
<第II相臨床試験>
早期死亡率
<第III相臨床試験>
1) 3年無イベント生存率(EFS)
2) 初回寛解導入療法後(TP-1)のフローサイトメトリー法による微小残存病変(FCM-MRD)陽性率
英語
<Phase II study>
Early death rate
<Phase III study>
1) 3-year event-free survival (EFS) rate
2) Positive rate of flow-cytometry-based minimal residual disease (FCM-MRD) after initial induction course (TP-1)
日本語
1) 寛解導入率[(CR+CRi)率]、CR率、CRi率、非寛解率、早期死亡率、および寛解導入療法1後の骨髄寛解率(M1 marrow率)
2) 寛解導入療法1および寛解導入療法2における有害事象発生率(CTCAE ver4.0 grade 3以上)
3) TP-2、TP-3におけるFCM-MRD陽性率
4) 3年および5年のEFSおよび全生存率(OS)
5) 再発率、非再発死亡率
6) FCM-MRDとWT1 mRNA発現によるMRD(WT1-MRD)との比較
7) サブグループ解析: 各エンドポイントについて、第2相試験「その他施設」を含めた全体(ただしMRDに関するエンドポイントは除く)、リスク群別、TP-1およびTP-2のMRD陽性レベル別、その他の予後因子〔診断時年齢、診断時白血球数、WHO分類(第4版)、AML細胞の持つ遺伝子染色体異常の種類(本試験におけるリスク層別化因子の他、複雑核型異常、FLT3-ITDアリル比、11q23/MLL遺伝子異常、CEBPA変異、NPM1変異、KIT変異など)〕別のサブグループ解析を行う。
8) 高リスク群(HR)について、第1寛解期での造血幹細胞移植実施例における移植後の3年および5年のEFSおよびOS(全体、ドナーソース別、前処置別)
英語
1) Overall response (CR+CRi) rate, CR rate, CRi rate, non-CR rate, early death rate, and bone marrow response after Induction-1
2) Rate of severe adverse events (grade 3 or higher) defined by Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) ver4.0
3) Positive rate of FCM-MRD in TP-2 and TP-3
4) 3-year and 5-year EFS and overall survival (OS) rate
5) Relapse rate, non-relapse mortality
6) Comparison of FCM-MRD and MRD measuring WT1 mRNA expression
7) Subgroup analyses on all the endpoints; for the whole study cohort including "other" institutions in the Phase II study (except endpoints regarding MRD analyses) and according to the risk groups, MRD levels on TP-1 and TP-2, and other prognostic factors [age and WBC at diagnosis, WHO classification (ver4.0), cytogenetics (all the risk-stratifying factors, complex karyotype, FLT3-ITD allelic ratio, 11q23/MLL gene abnormalities, CEBPA mutation, NPM1 mutation, KIT mutation, and others]
8) For the high risk (HR) group, 3-year and 5-year post-transplantation EFS and OS for those transplanted in first remission (including subgroup analyses according to the donor type and conditioning regimen received)
介入/Interventional
並行群間比較/Parallel
ランダム化/Randomized
集団/Cluster
オープン/Open -no one is blinded
実薬・標準治療対照/Active
はい/YES
はい/YES
動的割付けの際に施設を調整因子としている/Institution is considered as adjustment factor in dynamic allocation.
2
治療・ケア/Treatment
医薬品/Medicine |
日本語
<標準アーム>
寛解導入療法1A(ECM): 第II相臨床試験では限定施設からの登録症例、第III相試験では全登録症例がランダム化の対象となる。第II相試験のその他施設からの登録症例は全例標準アームが割付けられる。標準アーム「寛解導入療法1A (ECM)」は、標準量シタラビン(Ara-C), ミトキサントロン(MIT), エトポシド(VP-16), 3者髄注[Ara-C, メトトレキサート(MTX), ヒドロコルチゾン(HDC)]からなる。
寛解導入療法2(HCEI): 全例大量Ara-C, VP-16, イダルビシン(IDA), 3者髄注からなる化学療法が行われる。
寛解後治療: 3群(標準リスク(SR)/Core binding factor(CBF)群[CBF SR]およびSR/Non-CBF群[Non-CBF SR]、高リスク群[HR])の寛解後治療(強化療法、及びHR群を対象とした造血幹細胞移植)からなる。強化療法で使用する薬剤は、Ara-C, MIT, IDA, VP-16, MTX, HDCの6剤である。
英語
<Standard Arm>
Induction-1A (ECM): In the Phase II study, patients in the "selected" institutions will be randomly assigned to either high-dose cytarabine (Ara-C) induction (HD-ECM) or standard-dose Ara-C induction (ECM). Patients in the "other" institutions will be non-randomly assigned to the ECM induction. In Phase III study, all the patients will be randomly assigned to either HD-ECM or ECM. Standard arm "Induction-1A (ECM)" consists of standard dose Ara-C, mitoxantrone (MIT), etoposide (VP-16), and triple intrathecal therapy [TIT; Ara-C, methotrexate (MTX), and hydrocortisone (HDC)].
Induction-2 (HCEI): All the patients will receive HCEI consisted of high-dose Ara-C, VP-16, idarubicin (IDA), and TIT.
Post-remission therapies: All the patients who achieved CR after 2 course of induction chemotherapy (Induction-1 and Induction-2) will be stratified to either of the three risk groups (SR/CBF, SR/non-CBF, or HR) and undergo risk stratified multiple chemotherapy courses with or without hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in first remission. HSCT is indicated only for the HR group. Chemotherapy is consisted of Ara-C, MIT or IDA, VP-16, and TIT.
日本語
<試験アーム>
寛解導入療法1B(HD-ECM): 第II相臨床試験では限定施設からの登録症例、第III相試験では全登録症例がランダム化の対象となる。第II相試験のその他施設からの登録症例は全例標準アームが割付けられる。試験アーム「寛解導入療法1B (HD-ECM)」は、大量Ara-C, MIT, VP-16, 3者髄注(Ara-C, MTX, HDC)からなる。
寛解導入療法2(HCEI): 全例大量Ara-C, VP-16, IDA, 3者髄注からなる化学療法が行われる。
寛解後治療: 3群(標準リスク(SR)/Core binding factor(CBF)群[CBF SR]およびSR/Non-CBF群[Non-CBF SR]、高リスク群[HR])の寛解後治療(強化療法、及びHR群を対象とした造血幹細胞移植)からなる。強化療法で使用する薬剤は、Ara-C, MIT, IDA, VP-16, MTX, HDCの6剤である。
英語
<Experimental Arm>
Induction-1B (HD-ECM): In the Phase II study, patients in the "selected" institutions will be randomly assigned to either high-dose cytarabine (Ara-C) induction (HD-ECM) or standard-dose Ara-C induction (ECM). Patients in the "other" institutions will be non-randomly assigned to the ECM induction. In Phase III study, all the patients will be randomly assigned to either HD-ECM or ECM. Experimental arm "Induction-1B (HD-ECM)" consists of high-dose Ara-C, mitoxantrone (MIT), etoposide (VP-16), and triple intrathecal therapy [TIT; Ara-C, methotrexate (MTX), and hydrocortisone (HDC)].
Induction-2 (HCEI): All the patients will receive HCEI consisted of high-dose Ara-C, VP-16, idarubicin (IDA), and TIT.
Post-remission therapies: All the patients who achieved CR after 2 course of induction chemotherapy (Induction-1 and Induction-2) will be stratified to either of the three risk groups (SR/CBF, SR/non-CBF, or HR) and undergo risk stratified multiple chemotherapy courses with or without hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in first remission. HSCT is indicated only for the HR group. Chemotherapy is consisted of Ara-C, MIT or IDA, VP-16, and TIT.
日本語
英語
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英語
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英語
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英語
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適用なし/Not applicable |
18 | 歳/years-old | 未満/> |
男女両方/Male and Female
日本語
1) AMLと診断されている。(ただし、急性前骨髄球性白血病(APL)、ダウン症候群に発症したAML(ML-DS)、二次性AML、MDSより進展したAML、NK/myeloid leukemia、および骨髄肉腫を除く。)
2)診断時年齢が0歳以上、18歳未満。ただし、診断時日齢が30日以下の場合には在胎週数が36週0日以上であること。
3)ECOG performance status(PS)スコアが0-2である。ただし、PSスコアが3でも、それがAMLに起因すると考えられる場合には適格とする。
4)初発未治療例である(抗がん剤治療や放射線治療を受けていない)。
注)ただし、ステロイドの投与、APLが疑われたことによるATRAの投与、ALLが疑われたことによる単回のメトトレキサート髄注投与については許容する。
5)症例登録日前7日以内の検査値に基づく、下記の2つ条件を両方とも満たす十分な臓器機能を有していること。
T-Bil値:年齢別検査基準値(表9)上限の3倍未満
クレアチニン:年齢別検査基準値(表8)上限の3倍未満
6)本試験参加について代諾者から文書で同意が得られている。
英語
1) AML [excluding APL, AML with Down syndrome (ML-DS), secondary AML, AML developed after MDS, NK/myeloid leukemia, and granulocytic sarcoma]
2) Age 0 year to 18 years old at diagnosis; for neonates aged 30 days or less, patients must be >= 36 weeks gestational age at the time of diagnosis
3) ECOG performance status (PS) score of 0-2; those with PS score 3 is eligible if that is derived from AML
4) newly diagnosed AML without history of previous chemotherapy or radiation therapy; those with history of steroid therapy, ATRA (because of suspicion of APL), or single intrathecal methotrexate therapy (because of suspicion of ALL) are eligible
5) Patients must have sufficient organ function satisfying the laboratory data listed below (should be evaluated within 7 days of study enrollment);
T-Bil: within 3x of the age-dependent normal range
Cre: within 3x of the age-dependent normal range
6) All patients and/or their parents or legal guardians must sign a written informed consent.
日本語
1) Grade 3以上(CTCAE Ver.4.0)の頭蓋内出血を伴う。
2) コントロール困難な感染症(活動性の結核、HIV抗体陽性例を含む)を伴う。
3) 妊娠中、授乳中、または妊娠している可能性が高い場合。
4) 先天性あるいは後天性免疫不全症候群の既往がある。
5) コントロール不良の心不全を伴う(ただし、心奇形の存在だけでは除外とならない)。
6) その他担当医師が不適当と判断する場合。
英語
1) Patients with severe CNS hemorrhage (grade 3 or higher in CTCAE ver4.0)
2) Patients with uncontrollable infection (including those with active tuberculosis or positive HIV antibody)
3) Patients who are pregnant or breast-feeding mother
4) Patients with history of primary or acquired immunodeficiency
5) Patients with uncontrollable heart failure; presence of heart anomaly itself is not an exclusion criteria
6) Patients with any other inappropriate status judged by physician
300
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名 | 壮一 |
ミドルネーム | |
姓 | 足立 |
英語
名 | Souichi |
ミドルネーム | |
姓 | Adachi |
日本語
京都大学
英語
Kyoto University
日本語
医学研究科人間健康科学系専攻
英語
Human Health Sciences
606-8507
日本語
京都府京都市左京区聖護院川原町54
英語
54 Kawaharacho, Shogoin, Sakyo-ku, Kyoto
075-751-3297
adachiso@kuhp.kyoto-u.ac.jp
日本語
名 | 大輔 |
ミドルネーム | |
姓 | 富澤 |
英語
名 | Daisuke |
ミドルネーム | |
姓 | Tomizawa |
日本語
国立研究開発法人 国立成育医療研究センター
英語
National Center for Child Health and Development
日本語
小児がんセンター 血液腫瘍科
英語
Division of Leukemia and Lymphoma, Children's Cancer Center
157-8535
日本語
東京都世田谷区大蔵2-10-1
英語
2-10-1 Okura, Setagaya-ku, Tokyo
03-3416-0181
tomizawa-d@ncchd.go.jp
日本語
その他
英語
Japan Children's Cancer Group (JCCG)
日本語
日本小児がん研究グループ
日本語
日本語
英語
日本語
厚生労働省
英語
Grant for clinical cancer research from the Ministry of Health, Labour and Welfare, Japan
日本語
厚生労働科学研究費補助金(がん臨床研究事業)「小児がん拠点病院を活用した臨床研究基盤のあり方及び新規治療開発に関する研究」および「小児がんに対する標準治療・診断確立のための研究」
日本語
日本の官庁/Japanese Governmental office
日本語
日本
英語
Japan
日本語
英語
日本語
成育医療研究開発事業【22 指-5】委託研究費「小児がん分子診断の標準化、均てん化」
英語
Grant from the National Center for Child Health and Development
日本語
独立行政法人国立病院機構名古屋医療センター臨床研究審査委員会
英語
Clinical Research Review Board, National Hospital Organization Nagoya Medical Center
日本語
名古屋市中区三の丸4-1-1
英語
4-1-1 Sannomaru, Naka-ku, Nagoya
053-951-1111
311-nmc-rec@mail.hosp.go.jp
はい/YES
jRCTs041180128
日本語
JRCT
英語
Japan Registry of Clinical Trials
日本語
英語
2014 | 年 | 03 | 月 | 01 | 日 |
https://jrct.niph.go.jp/latest-detail/jRCTs041180128
未公表/Unpublished
https://jrct.niph.go.jp/latest-detail/jRCTs041180128
387
日本語
本試験における主要評価項目は、第II相では早期死亡率、第III相では3年無イベント生存率(EFS)および初回寛解導入療法後(TP1)のフローサイトメトリー法による微小残存病変(FCM-MRD)陽性率であった。
第III相(第II相限定施設の患者も含む)の主たる解析は、FASと定義された324人(ECM群168人、HD-ECM群156人)を対象に実施された。
3年EFS:ECM群64.3%(95%CI, 56.5-71.0%)、HD-ECM群61.2%(95%CI, 53.1-68.4%)、p=0.589
TP1 FCM-MRD陽性率:ECM群21.5% (95%CI, 14.9-29.4%)、HD-ECM群25.2% (95%CI, 17.9-33.7%)、p=0.517
英語
Primary endpoints of this trial were early mortality rate in the Phase II part and 3-year EFS and rate of patients with positive flow-cytometric MRD at end-of-Induction-1 in the Phase III part.
The main analyses of the Phase III part were performed for the 324 patients (ECM arm, N=168; HD-ECM arm, N=156) defined as FAS.
3-year EFS: ECM 64.3% (95%CI, 56.5-71.0%), HD-ECM 61.2% (95%CI, 53.1-68.4%), p=0.589
Positive FCM-MRD rate at TP1: ECM 21.5% (95%CI, 14.9-29.4%), HD-ECM 25.2% (95%CI, 17.9-33.7%), p=0.517
2023 | 年 | 03 | 月 | 05 | 日 |
日本語
英語
日本語
登録症例387人のうち、ランダム化比較の適格数は346人であった。このうち、324人(ECM群168人、HD-ECM群156人)が最大解析対象集団(FAS)と定義された。以下に、解析対象集団の背景を示す。
診断時年齢(歳):ECM群-平均8.2、HD-ECM群-平均8.0
年齢層:
1歳未満 ECM群-11.3%、HD-ECM群-10.9%
1歳以上10歳未満 ECM群-50.0%、HD-ECM群-49.4%
10歳以上 ECM群-38.7%、HD-ECM群ー39.8%
性別:ECM群-男53.0%/女47.0%、HD-ECM群-男55.8%/女44.2%
診断時白血球数(/μL):ECM群-中央値15300、HD-ECM群-中央値15300
リスク分類:
CBF SR ECM群-30.4%、HD-ECM群-28.2%
Non-CBF SR ECM群-44.6%、HD-ECM群-39.1%
HR ECM群-11.9%、HD-ECM群-17.9%
その他 ECM群-13.1%、HD-ECM群-14.7%
英語
Among the 387 patients registered to the trial, total 324 randomized patients (ECM arm, N=168; HD-ECM arm, N=156) met the definition of full analysis set (FAS). Thus, baseline characteristics of the 324 FAS patients are listed as follows.
Age at diagnosis (years): ECM-8.2 (mean), HD-ECM-8.0 (mean)
Age group:
younger than 1 year old ECM-11.3%, HD-ECM-10.9%
1 - 9 years old ECM-50.0%, HD-ECM-49.4%
10 years old or older ECM-38.7%, HD-ECM-39.8%
Sex:
ECM-Male 53.0%/Female 47.0%, HD-ECM-Male 55.8%/Female 44.2%
WBC count at diagnosis (/microL): ECM-15300 (median), HD-ECM-15300 (median)
Risk group:
CBF SR; ECM-30.4%, HD-ECM-28.2%
Non-CBF SR; ECM-44.6%, HD-ECM-39.1%
HR; ECM-11.9%, HD-ECM-17.9%
Others; ECM-13.1%, HD-ECM-14.7%
日本語
本試験はシームレス第IIーIII相臨床試験であり、2014年3月1日に第II相試験が開始され、2016年9月1日に第III相試験に移行した。第II相試験では、第II相限定施設(ランダム化比較対象)から189人が、その他施設から37人が登録された。第III相試験(全施設がランダム化比較対象)では161人が登録された。2018年2月28日に登録終了となり、2021年4月30日に追跡終了となった。
なお、本試験は臨床研究法の成立および施行により、2018年12月7日に認定臨床研究審査委員会で特定臨床研究として承認を受け、2019年3月26日にjRCT公開を行った(jRCTs041180128)。
英語
This trial is a seamless Phase II-III clinical trial. Phase II part was initiated on March 1, 2014; 189 patients were registered from the selected institutions (eligible for randomized trial) and 37 patients were registered from the other institutions (not eligible for randomized trial). Phase III part was initiated on September 1, 2016; 161 patients were registered (all patients are eligible for randomized trial). Trial registration ended on February 28, 2018, and follow-up was continued until April 30, 2021.
Along with the enactment and enforcement of the Clinical Trials Act in Japan, this trial obtained approval as a specified clinical trial from the certified review board on December 7, 2018, and was released in jRCT on March 26, 2019 (jRCTs041180128).
日本語
<2014年3月1日-2019年3月25日>
上記期間内における緊急報告を要する重篤な有害事象は7人の患者で発生した。
心原性ショック、死亡(寛解導入療法2)
気管支痙攣、死亡(寛解導入療法1開始前)
敗血症、死亡(寛解導入療法1)
頭蓋内出血、死亡(寛解導入療法1)
頭蓋内出血、死亡(寛解導入療法1)
敗血症、永続的な視神経障害(強化療法-2)
頭蓋内出血、死亡(寛解導入療法1)
<2019年3月26日-2021年4月30日(特定臨床研究としてjRCT公開後)>
上記期間内の重篤な疾病等の報告はなし
英語
From March 1, 2014 to March 25, 2019:
Severe adverse events which required immediate report occurred in 7 patients.
Cardiogenic shock, died (during Induction-2)
Bronchospasm, died (before initiating Induction-1)
Sepsis, died (during Induction-1)
Intracranial hemorrhage, died (during Induction-1)
Intracranial hemorrhage, died (during Induction-1)
Sepsis, permanent optic nerve disorder (during Consolidation-2)
Intracranial hemorrhage, died (during Induction-1)
From March 26, 2019 to April 30, 2021 (after jRCT release as a specified clinical trial ):
No severe adverse events requiring immediate report.
日本語
本試験における主要評価項目は、第II相では早期死亡率、第III相では3年無イベント生存率(EFS)および初回寛解導入療法後(TP1)のフローサイトメトリー法による微小残存病変(FCM-MRD)陽性率であった。
副次評価項目は、寛解導入率、早期死亡率、寛解導入療法-1後のM1 marrow率、TP2におけるFCM-MRD陽性率、全生存率(OS)、再発、非再発死亡、寛解導入療法1および2における有害事象発生率などが設けられた。
英語
Primary endpoints of this trial were early mortality rate in the Phase II part and 3-year event-free survival rate (EFS) and rate of patients with positive flow-cytometric MRD (FCM-MRD) at end-of-Induction-1 in the Phase III part.
Secondary endpoints included CR rate, early mortality rate, bone marrow remission rate after Induction-1, positive FCM-MRD rate at TP2,overall survival rate (OS), relapse, non-relapse
death, incidence of sever adverse events (grade 3 or higher) during Induction-1 and -2.
日本語
英語
日本語
英語
試験終了/Completed
2014 | 年 | 01 | 月 | 06 | 日 |
2014 | 年 | 03 | 月 | 17 | 日 |
2014 | 年 | 03 | 月 | 01 | 日 |
2021 | 年 | 04 | 月 | 30 | 日 |
2021 | 年 | 06 | 月 | 17 | 日 |
2022 | 年 | 07 | 月 | 13 | 日 |
2023 | 年 | 02 | 月 | 03 | 日 |
日本語
英語
2014 | 年 | 02 | 月 | 26 | 日 |
2023 | 年 | 03 | 月 | 05 | 日 |
日本語
https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr_view.cgi?recptno=R000015214
英語
https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr_e/ctr_view.cgi?recptno=R000015214
研究計画書 | |
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登録日時 | ファイル名 |
研究症例データ仕様書 | |
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登録日時 | ファイル名 |
研究症例データ | |
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登録日時 | ファイル名 |