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一般向け試験名/Public title

日本語
テモゾロミド療法後の再発あるいは腫瘍増悪悪性神経膠腫に対する「ベバシズマブ＋ニムスチン（ACNU）併用療法」

英語
Combination of bevacizumab plus nimustine in patients with post-temozolomide recurrent or progressive high-grade glioma

一般向け試験名略称/Acronym

日本語
再発悪性神経膠腫に対するベバシズマブ＋ニムスチン（BEVAC）療法

英語
Bevacizumab plus nimustine (BEVAC) for recurrent high grade glioma

科学的試験名/Scientific Title

日本語
テモゾロミド療法後の再発あるいは腫瘍増悪悪性神経膠腫に対する「ベバシズマブ＋ニムスチン（ACNU）併用療法」

英語
Combination of bevacizumab plus nimustine in patients with post-temozolomide recurrent or progressive high-grade glioma

科学的試験名略称/Scientific Title:Acronym

日本語
再発悪性神経膠腫に対するベバシズマブ＋ニムスチン（BEVAC）療法

英語
Bevacizumab plus nimustine (BEVAC) for recurrent high grade glioma

試験実施地域/Region

日本/Japan

対象疾患名/Condition

日本語
初期治療後の再発膠芽腫ならびに退形成性神経膠腫例

英語
Recurrent glioblastoma or anaplastic glioma after induction therapy

疾患区分1/Classification by specialty

脳神経外科学/Neurosurgery

疾患区分2/Classification by malignancy

悪性腫瘍/Malignancy

ゲノム情報の取扱い/Genomic information

いいえ/NO

目的1/Narrative objectives1

日本語
現在、最も悪性な原発性脳腫瘍である膠芽腫をはじめとする初発悪性神経膠腫の標準的治療は、欧米での第III相臨床試験の結果の後、手術後のテモゾロミド（temozolomide, TMZ）併用放射線療法（RT）とその後の維持TMZ単独療法である。しかし、膠芽腫においては標準治療によっても、生存期間（OS）中央値（mOS）は未だ15ヶ月に満たず、再発は必至である。標準治療（手術+RT+TMZ）にて再発した膠芽腫に対しては、様々な治療が試みられているが、十分な効果が検証された治療は確立しておらず、最も悪性である膠芽腫の再発に対する治療開発は急務である。ベバシズマブ（Bevacizumab, BEV）が本邦でも2013年6月に承認されたことから、現在再発において広くBEV単独療法が使用されている。
　しかし、BEV療法によっても再発膠芽腫のOS延長は限定的であり、その理由として、①BEV治療後の再発後、有効な治療法がないこと、②再発時治療で、他癌腫と異なり他剤との併用療法の有効性が乏しいこと、などが挙げられている。2013年の米国臨床腫瘍学会（ASCO）で、オランダから、BEV単独、BEV+ロムスチン、ロムスチン単独の3群を比較するBELEB試験（ランダム化第II相）が報告され、9ヶ月時OS（OS-9m）が各38%, 59%, 43%、6ヶ月時の無増悪再発割合（PFS-6m）は各18%, 41%, 11%とBEV+ロムスチン併用群で最も高い結果であった（Taal W et al. ASCO 2013）。この結果より、現在欧州ではロムスチン単独vs. BEV+ロムスチン併用の第III相試験（EORTC 26101）が実施されている。
　以上より、再発時の標準的治療法と考えられるBEV単独療法を上回る治療効果が期待される併用療法は、BEV + ロムスチンが最も現時点でのpromisingなレジメンとみなされる。しかし、ロムスチンは本邦では未承認・非販売であり、実臨床で使用することはできない。ロムスチンはニトロソウレア剤のひとつであり、本邦ではニトロソウレア剤として本邦で開発されたACNU（nimustine, ニムスチン、ニドラン）が、1980年に承認以来ロムスチンの代わりに広く悪性神経膠腫治療に用いられている。従って、本邦で保険診療下で実施可能であり、現在世界的にも期待されているTMZ治療後の再発悪性神経膠腫に対する治療レジメンに同等の効果が期待しうる併用療法はBEV + ACNU療法と考えられ、その有効性と安全性を探索する目的で本試験を計画した。

英語
Standard of care for patients with glioblastoma (GBM) (and also high grade glioma in community practice) is postsurgical chemoradiotherapy with temozolomide followed by temozolomide monotherapy. Yet these tumors eventually recur and the median survival time (MST) for GBM remains ~15 months. Standard therapy for recurrent GBM has not been established, but since approval of bevacizumab (BEV), BEV monotherapy has been widely used as the second line therapy. However, survival benefit of BEV monotherapy is limited with MST being 8-10 months. In order to improve outcome of BEV therapy, many combination regimens with BEV have been explored, but most of them have failed to show elongation of survival except for one study, BELOB trial, which combined lomustine (CCNU) with BEV against recurrent GBM. In that trial, combination of BEV with lomustine was superior to either BEV or lomustine alone in both OS-9m and PFS-6m. Currently, a phase III trial EORTC26101 is ongoing investigating efficacy of BEV plus lomustine combination over lomustine alone for patients with GBM at first relapse in Europe. In Japan, lomustine has not been approved or sold. Instead, nimustine (ACNU), another chloroethylnitrosourea agent like lomustine developed in Japan, was approved for glioma in 1980 and has been widely used since then. Based on these situations, we plan to investigate the efficacy and safety of combination of BEV plus nimustine for high-grade glioma in the recurrent settings after initial temozolomide therapy.

目的2/Basic objectives2

安全性・有効性/Safety,Efficacy

目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

日本語

英語

試験の性質1/Trial characteristics_1

探索的/Exploratory

試験の性質2/Trial characteristics_2

その他/Others

試験のフェーズ/Developmental phase

第Ⅱ相/Phase II

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

日本語
6か月無増悪生存割合（PFS-6m）

英語
6 months progression-free survival

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

日本語
治療開始後の全生存期間（OS）、無増悪生存期間（PFS）、完全奏効割合(CR)、奏効割合（overall response rate; ORR）、有害事象発生割合、重篤な有害事象発生割合

英語
Overall survival, progression-free survival, complete response rate, overall response rate (ORR), adverse event rate, serious adverse event rate

試験の種類/Study type

介入/Interventional

基本デザイン/Basic design

単群/Single arm

ランダム化/Randomization

非ランダム化/Non-randomized

ランダム化の単位/Randomization unit

ブラインド化/Blinding

オープン/Open -no one is blinded

コントロール/Control

ヒストリカル/Historical

層別化/Stratification

動的割付/Dynamic allocation

試験実施施設の考慮/Institution consideration

ブロック化/Blocking

割付コードを知る方法/Concealment

群数/No. of arms

1

介入の目的/Purpose of intervention

治療・ケア/Treatment

介入の種類/Type of intervention

医薬品/Medicine

介入1/Interventions/Control_1

日本語
ベバシズマブ＋ニムスチン（ACNU)
・Bevacizumab: 10 mg/kg div, day 1, 15, 29
・ACNU: 60 mg/m2 iv, day 1
in 42-day cycle, for 6 cycles.
From 7th cycle, continue bevacizumab 10 mg/kg alone every 2 weeks.

英語
Bevacizumab + nimustine (ACNU)
Bevacizumab: 10 mg/kg div, day 1, 15, 29
ACNU: 60 mg/m2 iv, day 1
in 42-day cycle, for 6 cycles.
From 7th cycle, continue bevacizumab 10 mg/kg alone every 2 weeks.

介入2/Interventions/Control_2

日本語

英語

介入3/Interventions/Control_3

日本語

英語

介入4/Interventions/Control_4

日本語

英語

介入5/Interventions/Control_5

日本語

英語

介入6/Interventions/Control_6

日本語

英語

介入7/Interventions/Control_7

日本語

英語

介入8/Interventions/Control_8

日本語

英語

介入9/Interventions/Control_9

日本語

英語

介入10/Interventions/Control_10

日本語

英語

年齢（下限）/Age-lower limit

20

歳/years-old

以上/<=

年齢（上限）/Age-upper limit

適用なし/Not applicable

性別/Gender

男女両方/Male and Female

選択基準/Key inclusion criteria

日本語
1) 年齢が満20歳以上。
2) 3ヶ月以上の生存が可能と判断されること。
3) 造影MRIあるいはCT検査により悪性神経膠腫の再発あるいは増悪が確認されている。（初回再発に限定しない）
4) 組織学的に膠芽腫、あるいは退形成性神経膠腫と証明されていること。
5) 前治療として、TMZの投与及び放射線治療を受けていること。
6) 治療開始前2週間以内の造影MRIあるいはCT検査において、直径0.5 cm以上測定可能評価病巣があること。再手術例では、測定可能病変の有無は問わない。
7) 造影検査実施時に、以下の治療終了から少なくとも以下の期間が経過している。
1) 手術：2週間（治療開始は手術後28日以上経過が必要）
2) ステロイド投与：投与量固定後5日間
8) 登録時、MRI検査にて急性期/亜急性期の脳出血が認められない患者。但し、ヘモジデリンの存在を認める、手術に伴う出血性変化が消失している、または腫瘍内の点状出血が認められるが、臨床的に無症状である場合は登録可とする。
9) 登録時のPerformance status (PS, WHO)：0 - 2。但し、腫瘍に伴う神経症状によるPS 3は許容される。
10) 投与開始前2週間以内の主要臓器機能について、以下の条件を満たす。なお測定に当たっては検査日前2週間以内に輸血、造血因子製剤の投与は行わないこと。
① 好中球数 ≧1,500/mm3
② ヘモグロビン ≧8.0 g/dL
③ 血小板数 ≧100,000/mm3
④ AST（GOT） ≦120 IU/L
⑤ ALT（GPT） ≦120 IU/L
⑥ 総ビリルビン ≦1.5 mg/dL
⑦ 血清Cr ≦1.5 mg/dL
⑧ PT, APTTが基準値以内であること。抗凝固療法中は(INRが1.5-2.5,あるいはaPTTがHeparin投与前の2-3倍) 2週間を超え安定していること。
⑨尿タンパク+1以下あるいは１日尿タンパク量が1,000mg以下。
11) 患者本人あるいは家族から文書による同意が得られる。
12) 追跡可能な症例であること

英語
1) Age >= 20.
2) Expected to live more than 3 months.
3) Progressive or recurrent high-grade glioma documented by contrast MRI or CT (second or more recurrence is allowed)
4) Histologically proven diagnosis of glioblastoma or anaplastic glioma.
5) Prior treatment with TMZ and radiotherapy.
6) Patients who did not undergo surgery for recurrent disease must be enrolled within 14 days of the last radiological confirmation of progression with measurable lesions (diameter >= 0.5 cm) on contrast MRI or CT. Measurable lesions are not required for those who underwent surgery for recurrent disease.
7) Baseline contrast MRI or CT should be taken 1) 2 weeks or more after surgery (protocol treatment needs to be started after 28 days from surgery), 2) 5 days or more after fixation of corticosteroid dose.
8) No MRI evidence of acute or subacute cerebral hemorrhage at enrolment. Enrolment will, however, be permitted in the following cases: presence of hemosiderin; resolving hemorrhagic changes related to surgery at pre-enrolment MRI; and presence of punctuate hemorrhage in the tumor in the absence of clinical symptoms.
9) PS 0 - 2 at enrolment. PS 3 due to neurological deficits may be eligible.
10) Adequate laboratory data by the latest testing performed within 2 weeks prior to enrolment.
11) Written consent is obtained from the patient him/herself, or by his/her family members.
12) Patient who can be followed up.

除外基準/Key exclusion criteria

日本語
1) 活動性の重複がんを有する。
2) 全身的治療を要する感染症を有する。
3) 登録時に38℃以上の発熱を有する。
4) 妊娠中、妊娠の可能性がある、産後28日以内、授乳中のいずれかに該当する女性。または試験期間中に避妊する意思のない女性。なお、最終月経から無月経状態が2年以上継続した場合は閉経後とみなす。
5) 試験期間を通じて避妊する意思のない男性。
6) 精神病または精神症状を合併しており試験への参加が困難と判断される。
7) ステロイド剤を除く免疫抑制剤の継続的な全身投与（内服または静脈内）を受けている。
8) コントロール不良の糖尿病、消化性潰瘍を合併。
9) 不安定狭心症を合併、または6か月以内の心筋梗塞の既往を有する。
10) コントロール不能な高血圧を有する。
11) 高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の合併、または既往を有する。
12) New York Heart Association (NYHA)クラスII以上のうっ血性心不全を有する。
13) 症状を有する脳血管障害の合併、または登録前6ヶ月以内の既往を有する。
14) 処置を要する血管障害（静脈/動脈血栓・塞栓症、大動脈瘤等）の合併、または登録前6か月以内の既往を有する。
15) Grade 2以上の喀血の合併、または登録前1ヶ月以内の既往を有する。
16) 先天性出血素因、血小板・凝固因子不足による凝固異常を有する。または登録前28日以内にCTCAE v4.0でGrade 3以上の出血の既往を有する。
17) 消化管穿孔、瘻孔、腹部膿瘍の合併、または登録前6ヶ月以内の既往を有する。
18) 間質性肺炎、肺線維症、高度の肺気腫のいずれか、もしくは複数を合併。
19) 登録時に治癒が認められていない高度の創傷または外傷性の骨折を有する。
20) CHO由来の薬剤または他の遺伝子組み換えヒト化抗体に対して過敏症の既往を有する。
21) HBs抗原、HIV抗体陽性である。
22) その他、治療担当医により本試験への参加が不適切であると判断された場合。

英語
1) Active cancers in other organs.
2) Concurrent infectious diseases necessitate systemic treatment.
3) Patients who are pregnant, willing to be pregnant, within 28 days postpartum, or actively breastfeeding.
4) Male patients who will not prevent conception during protocol treatment.
5) Concurrent psychiatric disorders judged to be ineligible to enrolment.
6) Those under continuous systemic immunosuppressive treatment except for corticosteroids.
7) Those under treatment with continual use of insulin or with the complication of uncontrolled diabetes mellitus or peptic ulcer.
8) Evidence of unstable angina or history of cardiac infarction within 6 months.
9) Inadequately controlled hypertension at time of enrolment.
10) Current or prior hypertensive crisis or hypertensive encephalopathy.
11) New York Heart Association (NYHA) class II or greater congestive heart failure at enrolment.
12) History of symptomatic cerebrovascular disorder (including subarachnoid hemorrhage, cerebral infarction and transient ischemic attack) within 6 months prior to enrolment.
13) Current or history of vascular diseases (including venous/arterial thromboembolism, aortic aneurysms) requiring treatment within 6 months prior to enrolment.
14) History of grade >= 2 hemoptysis within 1 month prior to enrolment.
15) Hemorrhagic tendency (e.g., coagulation disorder) at enrolment or history of grade 3 or greater hemorrhagic events within 1 month prior to enrolment.
16) History of gastrointestinal perforation, fistula or abdominal abscess within 6 months prior to enrolment.
17) Concurrent pulmonary fibrosis, interstitial pneumonia, or high-grade emphysema.
18) Patients with severe non-healing wound or traumatic fracture at enrolment.
19) History of hypersensitivity to CHO-derived drugs or other recombinant antibodies.
20) HIV positive or HBV-Ag positive.
21) Those who are judged inappropriate for enrolment to this study by the physician.

目標参加者数/Target sample size

32

責任研究者/Name of lead principal investigator

日本語

名	基雄
ミドルネーム
姓	永根

英語

名	Motoo
ミドルネーム
姓	Nagane

所属組織/Organization

日本語
杏林大学医学部

英語
Kyorin University Faculty of Medicine

所属部署/Division name

日本語
脳神経外科

英語
Department of Neurosurgery

郵便番号/Zip code

181-8611

住所/Address

日本語
東京都三鷹市新川6-20-2

英語
6-20-2 Shinkawa, Mitaka, Tokyo, JAPAN

電話/TEL

0422-47-5511

Email/Email

mnagane@ks.kyorin-u.ac.jp

試験問い合わせ窓口担当者/Name of contact person

日本語

名	啓一
ミドルネーム
姓	小林

英語

名	Keiichi
ミドルネーム
姓	Kobayashi

組織名/Organization

日本語
杏林大学医学部

英語
Kyorin University Faculty of Medicine

部署名/Division name

日本語
脳神経外科

英語
Department of Neurosurgery

郵便番号/Zip code

181-8611

住所/Address

日本語
東京都三鷹市新川6-20-2

英語
6-20-2 Shikawa, Mitaka, Tokyo, JAPAN

電話/TEL

0422-47-5511

試験のホームページURL/Homepage URL

Email/Email

kekobayashi@kki.biglobe.ne.jp

機関名/Institute

日本語
杏林大学

英語
Department of Neurosurgery, Kyorin University Faculty of Medicine

機関名/Institute
（機関選択不可の場合）

日本語
杏林大学医学部脳神経外科

部署名/Department

日本語
脳神経外科

個人名/Personal name

日本語

英語

機関名/Organization

日本語
自己調達

英語
Department research fund from Kyorin University

機関名/Organization
（機関選択不可の場合）

日本語
杏林大学医学部脳神経外科講座研究費

組織名/Division

日本語
脳神経外科学

組織の区分/Category of Funding Organization

自己調達/Self funding

研究費拠出国/Nationality of Funding Organization

日本語
日本

英語
Japan

共同実施組織/Co-sponsor

日本語
東京大学医学部脳神経外科

英語
Department of Neurosurgery, The University of Tokyo

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)

日本語

英語

組織名/Organization

日本語
杏林大学医学部倫理委員会

英語
Faculty of Medicine Research Ethics Committee, Kyorin University

住所/Address

日本語
東京都三鷹市新川6-20-2

英語
6-20-2 Shinkawa, Mitaka, Tokyo

電話/Tel

0422-47-5511

Email/Email

irb@ks.kyorin-u.ac.jp

他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

いいえ/NO

試験ID1/Study ID_1

ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

日本語

英語

試験ID2/Study ID_2

ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

日本語

英語

治験届/IND to MHLW

試験実施施設名称/Institutions

杏林大学医学部付属病院脳神経外科/Kyorin University Hospital
東京大学医学部附属病院/The University of Tokyo Hospital

一般公開日（本登録希望日）/Date of disclosure of the study information

2015

年

07

月

10

日

プロトコル掲載URL/URL releasing protocol

unpublished

試験結果の公開状況/Publication of results

未公表/Unpublished

結果掲載URL/URL related to results and publications

unpublished

組み入れ参加者数/Number of participants that the trial has enrolled

22

主な結果/Results

日本語
有効性解析対象22人、内GBM群14人を対象とした。
主要評価項目であるGBM群（n=14）の6ヶ月無増悪生存期間（6m-PFS）は、28.6%、PFS中央値（mPFS）は4.63 m (95%CI 3.19-6.08)、生存期間中央値（mOS）は、10.48 m (95%CI 5.36-15.60)であった。
奏効は評価可能13人中、CR 3人（23.1%）、PR 2人（15.4%）、SD 7人（53.8%）、PD 1人（7.7%）、奏効割合は38.5%であった。
全解析対象群（n=22）の6m-PFSは、31.8%、mPFSは4.63 m (95%CI 3.58-5.69)、mOSは、10.97 m (95%CI 8.13-13.82)であった。
非GBM群の生存期間はGBM群と同等であった。

英語
To be reported.

主な結果入力日/Results date posted

2024

年

03

月

03

日

結果掲載遅延/Results Delayed

結果遅延理由/Results Delay Reason

日本語

英語

最初の試験結果の出版日/Date of the first journal publication of results

参加者背景/Baseline Characteristics

日本語
膠芽腫（GBM）群：14人、非GBM群：8人の計22人が登録された。男女比は14：8で、A・B群の年齢中央値（範囲）は55.7歳（37-66）・43.9歳（33-67）、全体で52.0歳（33-67）であった。

英語
To be reported.

参加者の流れ/Participant flow

日本語
試験は杏林大学医学部付属病院１施設で開始し、途中1施設を追加した。
2015年に相次いで国内で開始された多施設共同臨床試験・治験の実施に伴い、登録進捗が遅延し、予定登録数32例に満たない22人の登録（内、primary endpoint対象の再発膠芽腫は14人）に留まり、当初の登録見込み（32人、膠芽腫は29人）を下回る結果であった。

英語
To be reported.

有害事象/Adverse events

日本語
Grade 4の有害事象としては、血液毒性の好中球減少とリンパ球減少で各1人（4.5%）認められた以外、非血液毒性としては脳内（頭蓋内・腫瘍）出血とけいれんが非GBM群の1人（4.5%）（同一患者）、TENがGBM群1例で認められた。
Grade 3/4の白血球減少・好中球減少・リンパ球減少・血小板数減少は、各13.6%、18.1%、31.8%、9.1%で認められた。Grade 3/4尿蛋白は4.5%であった。出血は上記脳内出血以外では鼻出血が主でいずれもGrade 1/2であった。
非血液毒性は治療前に予想された頻度、グレードの有害事象であった。

英語
To be reported.

評価項目/Outcome measures

日本語
Primary endpoint： 6か月無増悪生存割合（PFS-6m）
Secondary endpoints：治療開始後の全生存期間（OS）、無増悪生存期間（PFS）、完全奏効割合(CR)、奏効割合（overall response rate; ORR）、有害事象発生割合、重篤な有害事象発生割合

英語
Primary endpoint: 6-month progression-free survival rate (PFS-6m)
Secondary endpoints: Overall survival (OS) after initiation of treatment, progression-free survival (PFS), complete response rate (CR), overall response rate (ORR), incidence of adverse events, incidence of serious adverse events

個別症例データ共有計画/Plan to share IPD

日本語

英語

個別症例データ共有計画の詳細/IPD sharing Plan description

日本語

英語

試験進捗状況/Recruitment status

試験終了/Completed

プロトコル確定日/Date of protocol fixation

2014

年

05

月

01

日

倫理委員会による承認日/Date of IRB

2014

年

05

月

01

日

登録・組入れ開始（予定）日/Anticipated trial start date

2014

年

05

月

01

日

フォロー終了(予定)日/Last follow-up date

2021

年

04

月

30

日

入力終了(予定)日/Date of closure to data entry

データ固定（予定）日/Date trial data considered complete

2023

年

12

月

22

日

解析終了(予定)日/Date analysis concluded

2024

年

03

月

13

日

その他関連情報/Other related information

日本語

英語

登録日時/Registered date

2015

年

07

月

09

日

最終更新日/Last modified on

2024

年

03

月

13

日

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日本語
https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr_view.cgi?recptno=R000021126

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https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr_e/ctr_view.cgi?recptno=R000021126