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一般向け試験名/Public title

日本語
T790M変異以外の機序にてEpidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI)に耐性化したEGFR遺伝子変異陽性非扁平上皮非小細胞肺がんに対するニボルマブとカルボプラチン＋ペメトレキセド併用療法を比較する第Ⅱ相臨床試験(WJOG8515L)

英語
A randomized phase II study comparing nivolumab with the combination of carboplatin and pemetrexed for epidermal growth factor receptor (EGFR) mutants non-squamous non-small cell lung cancer acquired resistance to EGFR-tyrosine kinase inhibitor from causes other than T790M.(WJOG8515L)

一般向け試験名略称/Acronym

日本語
T790M変異以外の機序でEGFR-TKI耐性のEGFR変異陽性非小細胞肺がんに対するニボルマブとカルボプラチン＋ペメトレキセドの第II相臨床試験(WJOG8515L)

英語
A randomized phase II study comparing nivolumab with the combination of CBDCA and PEM for EGFR mutants NSCLC acquired resistance to EGFR-TKI from causes other than T790M.(WJOG8515L)

科学的試験名/Scientific Title

日本語
T790M変異以外の機序にてEpidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI)に耐性化したEGFR遺伝子変異陽性非扁平上皮非小細胞肺がんに対するニボルマブとカルボプラチン＋ペメトレキセド併用療法を比較する第Ⅱ相臨床試験(WJOG8515L)

英語
A randomized phase II study comparing nivolumab with the combination of carboplatin and pemetrexed for epidermal growth factor receptor (EGFR) mutants non-squamous non-small cell lung cancer acquired resistance to EGFR-tyrosine kinase inhibitor from causes other than T790M.(WJOG8515L)

科学的試験名略称/Scientific Title:Acronym

日本語
T790M変異以外の機序でEGFR-TKI耐性のEGFR変異陽性非小細胞肺がんに対するニボルマブとカルボプラチン＋ペメトレキセドの第II相臨床試験(WJOG8515L)

英語
A randomized phase II study comparing nivolumab with the combination of CBDCA and PEM for EGFR mutants NSCLC acquired resistance to EGFR-TKI from causes other than T790M.(WJOG8515L)

試験実施地域/Region

日本/Japan

対象疾患名/Condition

日本語
肺癌

英語
Lung Cancer

疾患区分1/Classification by specialty

内科学一般/Medicine in general	呼吸器内科学/Pneumology
血液・腫瘍内科学/Hematology and clinical oncology

疾患区分2/Classification by malignancy

悪性腫瘍/Malignancy

ゲノム情報の取扱い/Genomic information

はい/YES

目的1/Narrative objectives1

日本語
T790M変異以外の原因でEGFR-TKIに耐性後の進行非小細胞肺がんを対象として、カルボプラチン/ペメトレキセド併用療法に比してニボルマブを使用することの有効性、安全性を評価し、EGFR-TKI耐性症例においてニボルマブを使用する意義について第Ⅲ相試験において検証されるべきstrategyであるかを探索する。

英語
To evaluate the efficacy and safety of nivolumab comparing with CBDCA/PEM for EGFR mutants NSCLC acquired resistance to EGFR-TKI from causes other than T790M.

目的2/Basic objectives2

有効性/Efficacy

目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

日本語

英語

試験の性質1/Trial characteristics_1

試験の性質2/Trial characteristics_2

試験のフェーズ/Developmental phase

第Ⅱ相/Phase II

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

日本語
無増悪生存期間

英語
Progression free survival

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

日本語
全生存期間、奏効割合、奏効期間、有害事象発生割合、PD-L1 Status別の全生存期間、無増悪生存期間

英語
Overall survival, Overall response rate, Duration of response, Rate of adverse events, Overall survival and progression free survival for PD-L1 status

試験の種類/Study type

介入/Interventional

基本デザイン/Basic design

並行群間比較/Parallel

ランダム化/Randomization

ランダム化/Randomized

ランダム化の単位/Randomization unit

個別/Individual

ブラインド化/Blinding

オープン/Open -no one is blinded

コントロール/Control

実薬・標準治療対照/Active

層別化/Stratification

はい/YES

動的割付/Dynamic allocation

はい/YES

試験実施施設の考慮/Institution consideration

動的割付けの際に施設を調整因子としている/Institution is considered as adjustment factor in dynamic allocation.

ブロック化/Blocking

割付コードを知る方法/Concealment

中央登録/Central registration

群数/No. of arms

2

介入の目的/Purpose of intervention

治療・ケア/Treatment

介入の種類/Type of intervention

医薬品/Medicine

介入1/Interventions/Control_1

日本語
ニボルマブを3mg/kgの用量で2週間隔で投与

英語
biweekly 3mg/kg nivolumab treatment

介入2/Interventions/Control_2

日本語
カルボプラチン(AUC = 6 ※75歳以上ではAUC=5)とペメトレキセド(500 mg/m2)を3週間隔で投与、4c投与時にSD以上であればPEM単剤の維持療法

英語
Combination treatment with carboplatin (AUC = 6, *if the case over 75 years, AUC=5) + pemetrexed (500mg/m2) following with maintenance therapy with pemetrexed

介入3/Interventions/Control_3

日本語

英語

介入4/Interventions/Control_4

日本語

英語

介入5/Interventions/Control_5

日本語

英語

介入6/Interventions/Control_6

日本語

英語

介入7/Interventions/Control_7

日本語

英語

介入8/Interventions/Control_8

日本語

英語

介入9/Interventions/Control_9

日本語

英語

介入10/Interventions/Control_10

日本語

英語

年齢（下限）/Age-lower limit

20

歳/years-old

以上/<=

年齢（上限）/Age-upper limit

75

歳/years-old

未満/>

性別/Gender

男女両方/Male and Female

選択基準/Key inclusion criteria

日本語
①根治的放射線治療が不可能な臨床病期ⅢB期、Ⅳ期又は術後再発の非小細胞肺がん（扁平上皮がんを除く）に対して、EGFR-TKI（第3世代EGFR-TKIも含む）による治療が無効となった症例。ただし、EGFR-TKIによる治療歴は2レジメン以上でも可とする。（EGFR-TKI変更の理由として不応・不耐等は問わない）。
②A. 第1/2世代EGFR-TKIによる治療で増悪後の生検により得られた組織もしくは細胞診検体のEGFR遺伝子変異検索により、T790M変異が認められない事が確認されている症例。
B. 第1/2世代EGFR-TKI治療後の増悪後の生検により得られた組織もしくは細胞診検体、または増悪後に得られた血漿検体のEGFR遺伝子変異検索により、T790M変異を認めた症例で第3世代EGFR-TKI治療増悪後の症例。
C. 初回治療として第3世代EGFR-TKIを使用した後に増悪した症例。
③EGFR遺伝子変異陽性（エクソン19欠失、エクソン21のL858R変異、エクソン18のG719A、エクソン21のL861Q、エクソン20のS768I変異のいずれかもしくは複数を有する）。
④Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）Performance Status が0-1。
⑤同意取得時の年齢が20歳以上。

英語
1) Subjects with histologically confirmed Stage IV or recurrent NSCLC with disease progression on therapy with more than 1 prior EGFR TKI therapy.
2) Evidence of A , B or C
A. Proven T790M negative in tissue samples by re-biopsy after prior EGFR-TKI treatment.
B. After proven T790M positive in tissue or plasma samples by re-biopsy after prior EGFR-TKI, showing disease recurrence or progression for administration of third generation EGFR-TKI.
C. Progression after third generation EGFR-TKI as an initial therapy.
3) Subjects with confirmed EGFR mutations (ie, G719X, L861Q, S768I, Del 19, and L858R)
4) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 to 1
5) Men and women above 20

除外基準/Key exclusion criteria

日本語
①活動性の自己免疫疾患を合併しているまたはその疑いがある患者。
②無作為化14日以内に全身性副腎皮質ステロイド（10 mg/日を超えるプレドニゾンに相当する）またはその他の免疫抑制剤を必要とする患者
③抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4 抗体もしくは特異的にT細胞共刺激経路またはチェックポイント経路を標的とする他の抗体もしくは薬剤による治療歴を有する患者
④症候性の間質性肺炎、もしくは薬剤性肺障害の発見や管理に影響を与えると考えられる間質性肺炎を合併している患者
⑤B型肝炎抗原又はC型肝炎ウイルス検査のいずれかが陽性で急性又は慢性感染が示唆される患者

英語
1) Subjects with active, known or suspected autoimmune disease.
2) Subjects with a condition requiring systemic treatment with either corticosteroids or other immunosuppressive medications within 14 days of randomization
3) Prior therapy with antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathways
4) Subjects with interstitial lung disease
5) Positive test for hepatitis B virus antigen or hepatitis C virus indicating acute or chronic infection

目標参加者数/Target sample size

100

責任研究者/Name of lead principal investigator

日本語

名	秀敏
ミドルネーム
姓	林

英語

名	Hidetoshi
ミドルネーム
姓	Hayashi

所属組織/Organization

日本語
近畿大学医学部

英語
Kinki University, Faculty of Medicine

所属部署/Division name

日本語
腫瘍内科

英語
Department of Medical Oncology

郵便番号/Zip code

589-8511

住所/Address

日本語
大阪狭山市大野東377-2

英語
377-2 Ohno-higashi, Osaka-Sayama, 589-8511, Japan

電話/TEL

072-366-0221

Email/Email

hidet31@med.kindai.ac.jp

試験問い合わせ窓口担当者/Name of contact person

日本語

名	慎一郎
ミドルネーム
姓	中村

英語

名	Shinichiro
ミドルネーム
姓	Nakamura

組織名/Organization

日本語
西日本がん研究機構

英語
West Japan Oncology Group

部署名/Division name

日本語
WJOGデータセンター

英語
WJOG datacenter

郵便番号/Zip code

556-0016

住所/Address

日本語
大阪府大阪市浪速区元町1-5-7　ナンバプラザビル3階304号

英語
Namba Plaza Bldg. 304-1-5-7, Motomachi Naniwa-ku, Osaka 556-0016 JAPAN

電話/TEL

06-6633-7400

試験のホームページURL/Homepage URL

Email/Email

datacenter@wjog.jp

機関名/Institute

日本語
その他

英語
West Japan Oncology Group

機関名/Institute
（機関選択不可の場合）

日本語
西日本がん研究機構

部署名/Department

日本語

個人名/Personal name

日本語

英語

機関名/Organization

日本語
その他

英語
ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD
Bristol-Myers Squibb

機関名/Organization
（機関選択不可の場合）

日本語
小野薬品工業株式会社
ブリストルマイヤーズ株式会社

組織名/Division

日本語

組織の区分/Category of Funding Organization

営利企業/Profit organization

研究費拠出国/Nationality of Funding Organization

日本語

英語

共同実施組織/Co-sponsor

日本語

英語

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)

日本語

英語

組織名/Organization

日本語
Kinki university institutional Review Board

英語
Kinki university institutional Review Board

住所/Address

日本語
377-2, Ohnohigashi, Osaka-sayama, Osaka, Japan

英語
377-2, Ohnohigashi, Osaka-sayama, Osaka, Japan

電話/Tel

072-366-0221

Email/Email

hidet31@med.kindai.ac.jp

他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

いいえ/NO

試験ID1/Study ID_1

ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

日本語

英語

試験ID2/Study ID_2

ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

日本語

英語

治験届/IND to MHLW

試験実施施設名称/Institutions

一般公開日（本登録希望日）/Date of disclosure of the study information

2016

年

02

月

22

日

プロトコル掲載URL/URL releasing protocol

https://jrct.niph.go.jp/latest-detail/jRCTs051180133

試験結果の公開状況/Publication of results

最終結果が公表されている/Published

結果掲載URL/URL related to results and publications

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921023/

組み入れ参加者数/Number of participants that the trial has enrolled

102

主な結果/Results

日本語
EGFR-TKI耐性を獲得したEGFR変異NSCLC患者のPFSに関して、ニボルマブは標準的なプラチナ併用化学療法より明らかに劣っていた。しかし、そのような患者のごく一部は、ニボルマブにより長期間の奏効を経験し、バイオマーカー解析により、この患者集団における将来の免疫療法の標的分子となる可能性が特定されました。

英語
Brief summary Nivolumab was clearly inferior to standard platinum-combination chemotherapy with regard to PFS in EGFR-mutated NSCLC patients with acquired EGFR-TKI resistance. Nevertheless, a small proportion of such patients experienced a longer-term response to nivolumab, and biomarker analysis identified potential target molecules for future immunotherapy in this patient population.

主な結果入力日/Results date posted

2023

年

05

月

17

日

結果掲載遅延/Results Delayed

結果遅延理由/Results Delay Reason

日本語

英語

最初の試験結果の出版日/Date of the first journal publication of results

2021

年

12

月

26

日

参加者背景/Baseline Characteristics

日本語
ニボルマブ群、カルボプラチンペメトレキセド群それぞれ
年齢中央値70.5歳、67歳
女性割合　53.8％、62.0％
非喫煙割合　55.8％、56.0％
脳転移有り　32.7％、28.0％
EGFR変異
Exon21 L858R 53.8%、48.0%
Exon19 del 46.2％、48.0%
Other 1.7%、4.0%
PD-L1発 現状況（0%/1-49%/＞50%/不明）
37%/19%/15%/29% 、54%/20%/6%/20%

英語
Nivolumab and carboplatin pemetrexed groups, respectively
Median age 70.5 years, 67 years
Females 53.8%, 62.0%
Never smokers 55.8%, 56.0%
Brain metastases 32.7%, 28.0%
EGFR mutation
Exon21 L858R 53.8%, 48.0%
Exon19 del 46.2%, 48.0%
Other 1.7%, 4.0%
PD-L1 expression status (0%/1-49%/>50%/unknown)
37%/19%/15%/29%, 54%/20%/6%/20%

参加者の流れ/Participant flow

日本語
臨床研究のデザインに応じた進行状況に関する情報 全体で102例が登録、そのうち52例がニボルマブ群、50例がカルボプラチンペメトレキセド群に割り付けられた。

英語
102 patients with EGFR-mutated NSCLC who acquired EGFR-TKI resistance not due to a secondary T790M mutation of EGFR were randomized 1:1 to nivolumab (n=52) or carboplatin-pemetrexed (n=50).

有害事象/Adverse events

日本語
試験治療に関連する有害事象は、ニボルマブ群およびカルボプラチン・ペメトレキセド群でそれぞれ60.8％（グレード3～5、9.8％）、82.0％（グレード3～5、12.0％）に発現した（表2）。グレード3または4の最も一般的なAEは、ニボルマブ群では疲労と皮膚毒性（各3.8％）、カルボプラチン・ペメトレキセド群では好中球減少（32.0%）、貧血（28.0%）、白血球減少（22.0%）および血小板減少（16.0%）であった。重篤なAEは、ニボルマブ投与群で25.5%、カルボプラチン-ペメトレキセド投与群で16.0%に認められました。AEによる治療中止は、ニボルマブ群で3例（関節炎2例、ビリルビン増加1例）、カルボプラチン-ペメトレックス群で7例（腎不全、肝機能障害各2例、アナフィラキシーショック、高度疲労、血栓塞栓症各1例）であった。ニボルマブ投与群では、治療関連でグレード1の間質性肺疾患（ILD）が1例発生した。治療関連死は両群とも生じなかった。

英語
AEs related to study treatment occurred in 60.8% (grade 3-5, 9.8%) and 82.0% (grade 3-5, 12.0%) of patients in the nivolumab and carboplatin-pemetrexed arms, respectively. The most common AEs of grade 3 or 4 were fatigue and skin toxicity (3.8% each) in the nivolumab arm and neutropenia (32.0%), anemia (28.0%), leukopenia (22.0%), and thrombocytopenia (16.0%) in the carboplatin-pemetrexed arm. Serious AEs were observed in 25.5% and 16.0% of patients in the nivolumab and carboplatin-pemetrexed arms, respectively. Treatment discontinuation due to AEs occurred in 3 patients in the nivolumab arm (2 with arthritis and 1 with bilirubin increased) and 7 patients in the carboplatin-pemetrexed arm (2 each with renal failure and hepatic dysfunction as well as 1 each with anaphylactic shock, severe fatigue, and thromboembolism). There was 1 case of treatment-related interstitial lung disease (ILD) of grade 1 in the nivolumab arm. Treatment-related death was not apparent in either arm.

評価項目/Outcome measures

日本語
無増悪生存期間にてニボルマブ群はカルボプラチン＋ペメトレキセド併用療法群と比較して改善を認めなかった。
無増悪生存期間中央値
ニボルマブ群：1.7か月
カルボプラチン＋ペメトレキセド併用療法群：5.6か月
層別Log-rank検定 P < .001; hazard ratio [HR] = 1.92, 60% confidence interval [CI] 1.61-2.29; 95% CI, 1.27-2.90)

全生存期間ではニボルマブはカルボプラチン＋ペメトレキセド併用療法と比較して有意な差を認めなかった。
生存期間中央値
ニボルマブ群：20.7か月
カルボプラチン＋ペメトレキセド併用療法群：19.9か月
層別Log-rank検定 P = .517; hazard ratio [HR] = 0.88, 95% CI of 0.53 to 1.47

奏効率ではカルボプラチン＋ペメトレキセド併用療法群が良好であり、奏効期間には有意な差は認められなかった。
ニボルマブ群：奏効率9.6％ 奏効期間中央値5.3カ月、
カルボプラチン＋ペメトレキセド併用療法群：奏効率36.0％　奏効期間中央値5.5カ月

有害事象は過去の同一の治療を対象とした試験と変わりなかった。間質性肺炎はニボルマブ群でG1を1例に認めたのみであった。

TMBhighの患者群では、ニボルマブがカルボプラチン-ペメトレキセドより大幅に長いPFSを示すことはなかった。 T cell-inflamed gene expression profile score （0.11 対 -0.17、P = 0.036）および細胞障害性 T リンパ球またはその動員に関する遺伝子の発現は、ニボルマブの効果が認められた腫瘍でより高率であった。

英語
Median PFS and 1-year PFS probability were 1.7 months and 9.6% for nivolumab versus 5.6 months and 14.0% for carboplatin-pemetrexed [log-rank P < 001; hazard ratio (HR) of 1.92, with a 60% confidence interval (CI) of 1.61-2.29]. Overall survival was 20.7 and 19.9 months [HR = 0.88 (95% CI, 0.53-1.47)], and response rate was 9.6% and 36.0% for nivolumab and carboplatin-pemetrexed, respectively.
Adverse events were no different than in previous studies of the same treatment. Interstitial pneumonia was seen in only one patient in the nivolumab arm (G1).
No subgroup including patients with a high tumor mutation burden showed a substantially longer PFS with nivolumab than with carboplatin-pemetrexed. The T cell-inflamed gene expression profile score (0.11 versus - 0.17, P = 0.036) and expression of genes related to cytotoxic T lymphocytes or their recruitment were higher in tumors that showed a benefit from nivolumab.

個別症例データ共有計画/Plan to share IPD

日本語

英語

個別症例データ共有計画の詳細/IPD sharing Plan description

日本語

英語

試験進捗状況/Recruitment status

試験終了/Completed

プロトコル確定日/Date of protocol fixation

2016

年

02

月

22

日

倫理委員会による承認日/Date of IRB

2016

年

03

月

16

日

登録・組入れ開始（予定）日/Anticipated trial start date

2016

年

04

月

12

日

フォロー終了(予定)日/Last follow-up date

2021

年

07

月

09

日

入力終了(予定)日/Date of closure to data entry

データ固定（予定）日/Date trial data considered complete

解析終了(予定)日/Date analysis concluded

その他関連情報/Other related information

日本語

英語

登録日時/Registered date

2016

年

02

月

22

日

最終更新日/Last modified on

2023

年

05

月

17

日

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https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr_view.cgi?recptno=R000024153

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