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一般向け試験名/Public title

日本語
日本人関節リウマチ患者におけるヒドロキシクロロキンの有効性、安全性の検証

英語
Efficacy and safety of hydroxychloroquine for Japanese patients with rheumatoid arthritis

一般向け試験名略称/Acronym

日本語
日本人関節リウマチ患者におけるヒドロキシクロロキンの有効性、安全性の検証

英語
Efficacy and safety of hydroxychloroquine for Japanese patients with rheumatoid arthritis

科学的試験名/Scientific Title

日本語
日本人関節リウマチ患者におけるヒドロキシクロロキンの有効性、安全性の検証

英語
Efficacy and safety of hydroxychloroquine for Japanese patients with rheumatoid arthritis

科学的試験名略称/Scientific Title:Acronym

日本語
日本人関節リウマチ患者におけるヒドロキシクロロキンの有効性、安全性の検証

英語
Efficacy and safety of hydroxychloroquine for Japanese patients with rheumatoid arthritis

試験実施地域/Region

日本/Japan

対象疾患名/Condition

日本語
関節リウマチ

英語
rheumatoid arthritis

疾患区分1/Classification by specialty

膠原病・アレルギー内科学/Clinical immunology

疾患区分2/Classification by malignancy

悪性腫瘍以外/Others

ゲノム情報の取扱い/Genomic information

いいえ/NO

目的1/Narrative objectives1

日本語
日本人関節リウマチ(RA)患者におけるヒドロキシクロロキン(HCQ)の有効性、安全性を検証し、その作用機序について検討する

英語
To evaluate the efficacy and safety in Japanese patients with rheumatoid arthritis

目的2/Basic objectives2

安全性・有効性/Safety,Efficacy

目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

日本語

英語

試験の性質1/Trial characteristics_1

検証的/Confirmatory

試験の性質2/Trial characteristics_2

実務的/Pragmatic

試験のフェーズ/Developmental phase

第Ⅱ・Ⅲ相/Phase II,III

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

日本語
24週時ACR20達成率

英語
Achievement rate of ACR20 at week 24

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

日本語
・4・8・12・24週時DAS28疾患活動性のカテゴリの一段階以上改善する達成率
・4・8・12・24週時低疾患活動性(DAS 28<3.2)達成率
・4・8・12・24週時臨床的寛解(DAS28<2.6)達成率
・4・8・12・24週時機能的寛解(HAQ≦0.5)達成率
・4・8・12・24・週時modified total Sharp Score法による構造的寛解達成率(TSS≦0.5)
・4・8・12週時ACR20達成率
・4・8・12・24週時ACR50/70達成率
・全経過での有害事象発生率

英語
Achievement rate of improving DAS28 category at weeks 4, 8, 12 and 24
Achievement rate of low disease activity in DAS 28 at weeks 4, 8, 12 and 24
Achievement rate of clinical remission in DAS 28 at weeks 4, 8, 12 and 24
Achievement rate of functional remission in HAQ at weeks 4, 8, 12 and 24
Achievement rate of structural remission in modified total Sharp score at week 24
Achievement rate of ACR 20 at at weeks 4, 8, and 12
Achievement rate of ACR 50/70 at weeks 4, 8, 12 and 24
Adverse effects during whole study

試験の種類/Study type

介入/Interventional

基本デザイン/Basic design

単群/Single arm

ランダム化/Randomization

非ランダム化/Non-randomized

ランダム化の単位/Randomization unit

ブラインド化/Blinding

オープン/Open -no one is blinded

コントロール/Control

ヒストリカル/Historical

層別化/Stratification

動的割付/Dynamic allocation

試験実施施設の考慮/Institution consideration

ブロック化/Blocking

割付コードを知る方法/Concealment

群数/No. of arms

1

介入の目的/Purpose of intervention

治療・ケア/Treatment

介入の種類/Type of intervention

医薬品/Medicine

介入1/Interventions/Control_1

日本語
介入群対象患者は24週HCQを内服する。HCQ内服は、SLEで承認された理想体重に従った200-400mg/日と設定する

英語
Treatment with hydroxyxhloroquine for 24 weeks.

介入2/Interventions/Control_2

日本語

英語

介入3/Interventions/Control_3

日本語

英語

介入4/Interventions/Control_4

日本語

英語

介入5/Interventions/Control_5

日本語

英語

介入6/Interventions/Control_6

日本語

英語

介入7/Interventions/Control_7

日本語

英語

介入8/Interventions/Control_8

日本語

英語

介入9/Interventions/Control_9

日本語

英語

介入10/Interventions/Control_10

日本語

英語

年齢（下限）/Age-lower limit

18

歳/years-old

以上/<=

年齢（上限）/Age-upper limit

適用なし/Not applicable

性別/Gender

男女両方/Male and Female

選択基準/Key inclusion criteria

日本語
関節リウマチの診断で慶應義塾大学病院リウマチ内科を通院もしくは入院中の患者のうち下記4項目を満たす患者を選択する。
1) 同意取得時の年齢が満18歳以上の患者　
2） 1987年アメリカリウマチ学会（ACR）RA分類基準または2010年ACR/ヨーロッパリウマチ学会(EULAR) RA分類基準を満たす患者
3) ①予後不良因子ありメトトレキサートを3ヶ月以上、少なくとも4週以上同一用量で使用しているが非寛解(DAS28 2.6-)の患者、もしくは②抗リウマチ薬(DMARDs)2剤以上の使用歴があり、現治療薬を3ヶ月以上、少なくとも4週間以上同一用量で使用しているが非寛解(DAS28 2.6-)の患者。
4) 圧痛、腫脹関節が1つずつ以上。
5） 本研究の参加にあたり十分な説明を受けた後，十分な理解の上，患者本人の自由意志による文書同意が得られている患者
6) 生物学的製剤使用歴の有無は問わない

英語
Patients who fulfill the following four criteria in Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Keio University School of Medicine
1) Age 18- years
2) RA satisfying either the 1987 ACR criteria or 2010 ACR/ EULAR criteria
3) active disease (DAS28 2.6-) with poor prognostic factors with methotrexate treatment for over 3 months (stable dose for at least 4 weeks) or active disease with two or more oral conventional synthetic DMARDs for over 3 months (stable dose for at least 4 weeks)
4) One or more swollen joints and one or more tender joints
5) Written informed consent provided
6) Prior use of biological agent is permitted

除外基準/Key exclusion criteria

日本語
1) 妊娠を希望している患者．
2)　HCQ使用禁忌（網膜症の既往、4-aminoquinolineへの過敏症）の患者．
3) コントロール不良の糖尿病の患者
4)　ポルフィリン症の患者
5)　乾癬を有する患者
6)　G6PD欠損症の患者
7) 主治医が不適当と判断した患者．

英語
1) Pregnancy or hope to bear a child
2) Contraindication to HCQ, e.g. history of retinopathy and hypersensitivity to 4-aminoquinoline
3) Uncontrollable diabetes mellitus
4) Porphyria
5) Psoriasis
6) G6PD deficiency
7) Ineligible for the study judged by physicians

目標参加者数/Target sample size

60

責任研究者/Name of lead principal investigator

日本語

名	勤
ミドルネーム
姓	竹内

英語

名	Tsutomu
ミドルネーム
姓	Takeuchi

所属組織/Organization

日本語
慶應義塾大学病院

英語
Keio University School of Medicine

所属部署/Division name

日本語
リウマチ・膠原病内科

英語
Division of Rheumatology

郵便番号/Zip code

160-8582

住所/Address

日本語
東京都新宿区信濃町３５

英語
35 Shinanomachi, Shinjuku-ku, Tokyo, Japan

電話/TEL

03-5363-3786

Email/Email

tsutake@z5.keio.jp

試験問い合わせ窓口担当者/Name of contact person

日本語

名	祐子
ミドルネーム
姓	金子

英語

名	Yuko
ミドルネーム
姓	Kaneko

組織名/Organization

日本語
慶應義塾大学病院

英語
Keio University School of Medicine

部署名/Division name

日本語
リウマチ・膠原病内科

英語
Division of Rheumatology

郵便番号/Zip code

160-8582

住所/Address

日本語
東京都新宿区信濃町３５

英語
35 Shinanomachi, Shinjuku-ku, Tokyo, Japan

電話/TEL

03-5363-3786

試験のホームページURL/Homepage URL

Email/Email

ykaneko@z6.keio.jp

機関名/Institute

日本語
慶應義塾大学

英語
Division of Rheumatology, Keio University School of Medicine

機関名/Institute
（機関選択不可の場合）

日本語
慶應義塾大学病院リウマチ・膠原病内科

部署名/Department

日本語

個人名/Personal name

日本語

英語

機関名/Organization

日本語
サノフィ株式会社

英語
Sanofi

機関名/Organization
（機関選択不可の場合）

日本語
サノフィ株式会社

組織名/Division

日本語

組織の区分/Category of Funding Organization

営利企業/Profit organization

研究費拠出国/Nationality of Funding Organization

日本語

英語

共同実施組織/Co-sponsor

日本語

英語

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)

日本語

英語

組織名/Organization

日本語
慶應義塾臨床研究審査委員会

英語
Certified Clinical Research Review Board, Keio University

住所/Address

日本語
新宿区信濃町35

英語
35 Shinanomachi, Shinjuku-ku, Tokyo, Japan

電話/Tel

03-3353-1211

Email/Email

med-nintei-jimu@adst.keio.ac.jp

他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

いいえ/NO

試験ID1/Study ID_1

ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

日本語

英語

試験ID2/Study ID_2

ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

日本語

英語

治験届/IND to MHLW

試験実施施設名称/Institutions

慶應義塾大学病院(東京都)

一般公開日（本登録希望日）/Date of disclosure of the study information

2017

年

01

月

01

日

プロトコル掲載URL/URL releasing protocol

https://jrct.niph.go.jp/latest-detail/jRCTs031180050

試験結果の公開状況/Publication of results

最終結果が公表されている/Published

結果掲載URL/URL related to results and publications

https://academic.oup.com/mr/advance-article-abstract/doi/10.1093/mr/roac153/6885349?redirectedFrom=f

組み入れ参加者数/Number of participants that the trial has enrolled

60

主な結果/Results

日本語
HCQ治療はヒストリカルコントロール集団よりも有効性が高く、安全性上懸念される新たな事象は認められなかった。

英語
The addition of HCQ to csDMARDs was effective, with no new safety signal in patients with RA.

主な結果入力日/Results date posted

2023

年

09

月

02

日

結果掲載遅延/Results Delayed

結果遅延理由/Results Delay Reason

日本語

英語

最初の試験結果の出版日/Date of the first journal publication of results

参加者背景/Baseline Characteristics

日本語
因子 HCQ (n = 60)
女性 (n、%) 55 (91.7)
年齢 (歳) 63.7 (13.0)
血清反応陽性 (n、%) 51 (85.0)
罹病期間 (年) 12.4 (10.4)
生物学的製剤使用歴 (n、%) 11 (18.3)
MTX併用 (n、%) 51 (85.0)
MTX以外の抗リウマチ薬
併用 (n、%) 9 (15.0)
ステロイド併用 (n、%) 9 (15.0)
CRP (mg/dL) 0.7 (1.5)
DAS28 4.4 (0.9)
HAQ 0.7 (0.7)
DAS28<3.2割合 (n、%) 3 (5.0)
SJC28 5.4 (3.3)
TJC28 4.6 (2.9)
SJC66 7.0 (4.4)
TJC68 5.8 (4.0)
HAQ≦0.5割合 (n、%) 32 (53.3)
患者全般評価 (mm) 32.4 (23.2)
医師全般評価 (mm) 40.0 (22.8)
HCQ 投与量
200 mg/day 24 (60.0)
200 mg and 400 mg on alternate days 34 (56.7)
400 mg/day 2 (3.3)

英語
Variables HCQ (n = 60)
Female 55 (91.7)
Age 63.7 (13.0)
Seropositive for RF or anti CCP 51 (85.0)
Disease duration, years 12.4 (10.4)
History of biological agent use 11 (18.3)
Methotrexate use 51 (85.0)
csDMARDs other than methotrexate 9 (15.0)
Concomitant glucocorticoid use 9 (15.0)
C reactive protein, mg per dL 0.7 (1.5)
Erythrocyte sedimentation rate, mm per hr 31.4 (26.4)
DAS28-ESR 4.4 (0.9)
DAS28-CRP 3.6 (0.8)
SDAI 17.9 (7.8)
CDAI 17.2 (7.4)
HAQ DI 0.7 (0.7)
DAS28-ESR low disease activity3 (5.0)
Swollen joint count 0-28 5.4 (3.3)
Tender joint count 0-28 4.6 (2.9)
Swollen joint count 0-66 7.0 (4.4)
Tender joint count 0-68 5.8 (4.0)
HAQ-DI remission 32 (53.3)
Patient global assessment, mm 32.4 (23.2)
Evaluator global assessment, mm 40.0 (22.8)
Pain visual analog scale, mm 32.3 (23.8)
HCQ dose
200 mg per day 24 (60.0)
200 mg and 400 mg on alternate days 34 (56.7)
400 mg per day 2 (3.3)

参加者の流れ/Participant flow

日本語
60例が組み入れられHCQが投与された。24週の間に6例が有害事象(薬疹2例、原病増悪2例、下痢1例、振戦1例)で、1例がCOVID-19の流行に関連して来院困難となり投与を中止され53例が24週の治療を完遂しプロペンシティスコアマッチングの対象となった。276例のヒストリカルコントロールとマッチングを行い各群46例が解析対象となった。

英語
Sixty patients were enrolled and received HCQ. Seven patients withdrew during the 24-week period due to AEs (N = 6; skin rash in two patients, arthritis exacerbation in two patients, diarrhea in one patient, and tremor in one patient) and limited transportation to the hospital because of the Covid-19 pandemic (N = 1). Therefore, 53 patients completed HCQ therapy for 24 weeks and were considered candidates for propensity score matching.
As described in the Methods section, we identified 276 patients in our registry as candidates for propensity score matching for establishing a historical control group. By using propensity score matching, 46 patients in each group were selected for further analysis.

有害事象/Adverse events

日本語
試験薬内服開始後の有害事象は、60例中36例(60%、95%CI 46.5-72.4)に59件認められた。最多は感染症および寄生虫症で60例中15例(25%、95%CI 14.7-37.9)に21件に認められた。次に多いのが胃腸障害で12件認められた。3件の細菌性肺炎、1件の帯状疱疹が認められたが入院加療およびHCQの中断なく軽快した。重篤な有害事象は上記白内障予定手術および右頭頂葉皮質下出血の2件が認められたが、どちらも内服終了後で因果関係なしと判定された。有害事象または効果不十分による中止は60例中7例(11.7%、95%CI 2.8-22.6)で下痢2件（因果関係あり）、薬疹2件（因果関係あり, 投与後4週以内に発生）、原病増悪2件（因果関係なし）の他、振戦1件（因果関係否定できず）で認められた。ヒドロキシクロロキン網膜症の発生は認められなかった。

英語
Fifty nine cases of Adverse events occurred in 36 patients . The most frequent adverse events were infections and infestations, which occurred in 15 patients, followed by gastrointestinal disorders in 11 patients. Although there were three events of bacterial pneumonia and one event of herpes zoster, they were treated without hospitalization and did not require HCQ cessation. Besides diarrhea, epigastralgia, stomatitis, loss of appetite, xerostomia and gingivitis were observed as non serious adverse events, all of which were cured with supportive treatment without reducing the dose of HCQ. Serious adverse events occurred in two patients (cataract operation with one-night hospitalization, and cerebral hemorrhage) during the 8 week post observation period. Six patients withdrew from the study before week 24 due to adverse events (one diarrhea, one tremor, two arthritis exacerbation, two drug-related eruptions). This Diarrhea and two drug-related eruptions which led to withdrawal occurred early after HCQ initiation (within 4 weeks). No HCQ retinopathy was observed during the study.

評価項目/Outcome measures

日本語
［主要評価項目］
有効性評価基準：24週時ACR20 改善率

［副次評価項目］
安全性評価基準：試験薬を1回でも投与されたすべての患者を含め、有害事象の発現件数と発現例数を集計
有効性評価基準：
　　4・8・12・24週時疾患活動性のカテゴリの一段階以上改善する達成率
4・8・12・24週時低疾患活動性(DAS28 3.2以下)達成率
4・8・12・24週時臨床的寛解(DAS28 2.6未満)達成率
4・8・12・24週時機能的寛解(HAQ 0.5以下)達成率
24週時modified total Sharp Score法による構造的寛解(ΔmTSS 0.5以下)達成率
4・8・12週時ACR20および4・8・12・24・週時ACR20/50/70達成率

［探索的評価項目］
4・8・12・24週時のサイトカイン濃度経時的変化 (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, GM-CSF, IFNγ, TNFαなど)
4・8・12・24週時の細胞サブセット解析 (活性化T細胞 (CD3, CD4, CD8, CCR7, CD45RO, CD38, CD69, HLA-DR), 制御性 T細胞 (CD3, CD4, CCR4, CD25, CD127, CD45RA, CD15s, CTLA4), Th1/2/17 (CD3, CD4, CXCR3, CCR6, CD161, HLA-DR, CD45RO), Mono/NK (CD3, CD14, CD16, CD56, CD80, CD86, HLA-DR, CD69)など)

英語
Primary endpoint
　Rate of achieving ACR20

Secondary endpoint
　Achievement rate of improving more than one DAS28 category at week 4, week 8 and week 12
　Achievement rate of low disease activity with DAS 28 at week 4, week8, week 12 and week 24
　Achievement rate of clinical remission with DAS 28 at week 4, week8, week 12 and week 24
　Achievement rate of functional remission with HAQ (HAQ less than 0.5) at week 4, week8, week 12 and week 24
　Achievement rate of structural remission with modified total Sharp (TSS less than 0.5) score at week 4, week8, week 12 and week 24
　Achievement rate of ACR20, 50, 70 at week 4, week8, week 12 and week 24
　Rate of adverse effects during whole study

Exploratory endpoint
　Serum cytokine levels at week 4, week8, week 12 and week 24
　Peripheral blood cell surface markers at week 4, week8, week 12 and week 24

個別症例データ共有計画/Plan to share IPD

日本語

英語

個別症例データ共有計画の詳細/IPD sharing Plan description

日本語

英語

試験進捗状況/Recruitment status

試験終了/Completed

プロトコル確定日/Date of protocol fixation

2016

年

08

月

26

日

倫理委員会による承認日/Date of IRB

2015

年

04

月

14

日

登録・組入れ開始（予定）日/Anticipated trial start date

2016

年

11

月

01

日

フォロー終了(予定)日/Last follow-up date

2019

年

06

月

30

日

入力終了(予定)日/Date of closure to data entry

2019

年

09

月

30

日

データ固定（予定）日/Date trial data considered complete

2019

年

10

月

30

日

解析終了(予定)日/Date analysis concluded

2020

年

04

月

01

日

その他関連情報/Other related information

日本語

英語

登録日時/Registered date

2016

年

09

月

09

日

最終更新日/Last modified on

2023

年

09

月

02

日

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