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一般向け試験名/Public title

日本語
EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌に対する第二世代EGFR-TKI治療による血漿中循環DNA のT790M耐性遺伝子変異発現率を検証する前向き観察研究

英語
Frequency of T790M Mutation on Circulating Tumor DNA in EGFR-mutated NSCLC Patients With acquired resistance to irreversible EGFR-TKI :a prospective observational study

一般向け試験名略称/Acronym

日本語
第二世代EGFR-TKI治療後の血漿中循環DNA中でのT790M変異発現率の検討

英語
Frequency of T790M Mutation on ctDNA in patients with acquired resistance to irreversible EGFR-TKI

科学的試験名/Scientific Title

日本語
EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌に対する第二世代EGFR-TKI治療による血漿中循環DNA のT790M耐性遺伝子変異発現率を検証する前向き観察研究

英語
Frequency of T790M Mutation on Circulating Tumor DNA in EGFR-mutated NSCLC Patients With acquired resistance to irreversible EGFR-TKI :a prospective observational study

科学的試験名略称/Scientific Title:Acronym

日本語
第二世代EGFR-TKI治療後の血漿中循環DNA中でのT790M変異発現率の検討

英語
Frequency of T790M Mutation on ctDNA in patients with acquired resistance to irreversible EGFR-TKI

試験実施地域/Region

日本/Japan

対象疾患名/Condition

日本語
EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌

英語
EGFR-mutated Non Small Cell Lung Cancer

疾患区分1/Classification by specialty

呼吸器内科学/Pneumology

疾患区分2/Classification by malignancy

悪性腫瘍/Malignancy

ゲノム情報の取扱い/Genomic information

はい/YES

目的1/Narrative objectives1

日本語
EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌患者から血漿中循環DNAを抽出し、高感度EGFR遺伝子変異解析を用いてT790M耐性遺伝子変異を検出し、発現率の検証を実施する。

英語
Analysis of the Frequency of T790M Mutation on Circulating Tumor DNA in EGFR-mutated NSCLC Patients With acquired resistance to irreversible EGFR-TKI

目的2/Basic objectives2

その他/Others

目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

日本語
第2世代EGFR-TKIの効果とT790M耐性遺伝子変異との相関性を検討する。

英語
Evaluation of the relationship between effect of irreversible EGFR-TKI and T790M mutation status

試験の性質1/Trial characteristics_1

試験の性質2/Trial characteristics_2

試験のフェーズ/Developmental phase

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

日本語
第二世代EGFR-TKIアファチニブ治療による血漿中循環DNA のT790M耐性遺伝子変異発現率

英語
Frequency of T790M Mutation on ctDNA in patients with acquired resistance to irreversible EGFR-TKI

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

日本語
T790M耐性遺伝子発現と治療効果の相関性を検討する

英語
Evaluation of the relationship between effect of irreversible EGFR-TKI and T790M mutation status

試験の種類/Study type

観察/Observational

基本デザイン/Basic design

ランダム化/Randomization

ランダム化の単位/Randomization unit

ブラインド化/Blinding

コントロール/Control

層別化/Stratification

動的割付/Dynamic allocation

試験実施施設の考慮/Institution consideration

ブロック化/Blocking

割付コードを知る方法/Concealment

群数/No. of arms

介入の目的/Purpose of intervention

介入の種類/Type of intervention

介入1/Interventions/Control_1

日本語

英語

介入2/Interventions/Control_2

日本語

英語

介入3/Interventions/Control_3

日本語

英語

介入4/Interventions/Control_4

日本語

英語

介入5/Interventions/Control_5

日本語

英語

介入6/Interventions/Control_6

日本語

英語

介入7/Interventions/Control_7

日本語

英語

介入8/Interventions/Control_8

日本語

英語

介入9/Interventions/Control_9

日本語

英語

介入10/Interventions/Control_10

日本語

英語

年齢（下限）/Age-lower limit

20

歳/years-old

以上/<=

年齢（上限）/Age-upper limit

適用なし/Not applicable

性別/Gender

男女両方/Male and Female

選択基準/Key inclusion criteria

日本語
1)新たに血漿10mL（血液21mL 7mL×3）×3回の採取可能な患者
2)組織学的又は細胞学的に扁平上皮癌以外の非小細胞肺癌であることが確認されている
3)臨床病期IIIB期、IV期又は術後再発
4)感受性EGFR遺伝子変異（Exon19の欠失変異又はExon21のL858R変異）が検出された症例
5)EGFR-TKI未治療でEGFR-TKI治療予定の患者
6)放射線療法既施行例は、以下の条件をすべて満たす場合に登録可とする
・評価病変への放射線照射歴を有さない
・胸部骨病変への姑息的放射線照射は、登録時点で最終照射日から12週間以上経過している
・胸部以外への照射は、登録時点で最終照射日から2週間以上経過している
7)登録時点において、下記の前治療の最終実施日から以下の期間が経過している
・手術（試験開胸・審査開胸を含む）：4週間以上
・持続的胸腔ドレナージ療法：2週間以上（試験穿刺や一時的な排液はこれに含まない）
・抗悪性腫瘍薬を用いない胸膜癒着術（ピシバニール等BRM）：2週間以上
・抗悪性腫瘍薬：3週間以上
8)ECOG PSが0又は1、2
9)少なくとも3ヶ月間の生存が見込まれる患者
10)十分な臓器機能（肝機能、PaO2など）を有している患者
11)本人からの文書同意が得られている
12)年齢：20歳以上

英語
1 Patients whose plasma samples can be submitted
2 Pathologically confirmed Nonsquamous Non Small Cell Lung Cancer
3 Clinical stage 3B, 4, or postoperative recurrence
4 With activating EGFR mutation, Deletion in exon 19 or L858R in exon 21
5 Patients with no treatment of EGFR-TKI and planned to EGFR-TKI treatment
6 Regarding the patients who have be treated with radiotherapy
-Not have received radiotherapy to lesions of lung
-More than 12 weeks after receiving radiotherapy to Sternal lesions
-More than 2 weeks after receiving radiotherapy to lesions except lung
7 Regarding the patients who have been treated with therapy as follows
-Surgical procedure, including exploratory thoracotomy, more than 4 weeks
-Pleural drainage, more than 2 weeks
-Pleurodesis except anticancer drugs, more than 2 weeks
-AnticancerDrugs, more than 3 weeks
8 Performance Status (ECOG) 0-2
9 Expecte survival time is more than 3 months
10 With adequate organ function
11 Provided written informed consent
12 Ages 20 years and over

除外基準/Key exclusion criteria

日本語
1)すでにEGFR-TKIが投与された症例
2)胸部X線写真で明らかな間質性肺炎または肺線維症を有する症例
3)異時性あるいは同時性の活動性重複癌、多発癌を有する症例
4)ドレナージを要する胸水、腹水および心嚢液貯留例
5)以下の重篤な合併症を有する症例
・コントロール不良の狭心症、3ヶ月以内の心筋梗塞、心不全
・コントロール困難な糖尿病、高血圧症
・重症感染症を合併している症例または重症感染症が疑われる症例
・下痢を主症状とする著しいまたは最近の胃腸障害を有する症例
・その他、治療施行に重大な支障をきたすと判断される合併症（イレウス、上大静脈症候群など）その他、担当医が本研究の対象として不適当と判断した症例
6)その他、担当医が本研究の対象として不適当と判断した症例

英語
1 Patients with pre-treatment of EGFR-TKI
2 Exhibiting significant interstitial pneumonitis, or pulmonary fibrosis in the chest X-ray
3 Synchronous double or multiple cancer or metachronous double or multiple cancer
4 Uncontrolled pleural, ascites effusion or cardiac effusion
5 Patients with active co-morbidities including severe conditions.
-Uncontrollable angina pectoris, myocardial infarction within 3 months, heart failure
-Uncontrolled diabetes mellitus, hypertension
-Severe infection
-Patients whose participation in the trial is judged to be inappropriate by the attending doctor
-Any other patients who are regarded as unsuitable for this trial by the attending doctor

目標参加者数/Target sample size

30

責任研究者/Name of lead principal investigator

日本語

名	信明
ミドルネーム
姓	小林

英語

名	Nobuaki
ミドルネーム
姓	Kobayashi

所属組織/Organization

日本語
横浜市立大学大学院医学研究科

英語
Graduate school of medicine, Yokohama city university

所属部署/Division name

日本語
呼吸器病学教室

英語
department of pulmonology

郵便番号/Zip code

2360004

住所/Address

日本語
神奈川県横浜市金沢区福浦3丁目9番地

英語
3-9 Fukuura, Kanazawa-ku, Yokohama, 236-0004, JAPAN

電話/TEL

045-787-2508

Email/Email

nkobayas@yokohama-cu.ac.jp

試験問い合わせ窓口担当者/Name of contact person

日本語

名	秀幸
ミドルネーム
姓	長倉

英語

名	Hideyuki
ミドルネーム
姓	Nagakura

組織名/Organization

日本語
横浜市立大学大学院医学研究科

英語
Graduate school of medicine, Yokohama city university

部署名/Division name

日本語
呼吸器病学教室

英語
department of pulmonology

郵便番号/Zip code

2360004

住所/Address

日本語
神奈川県横浜市金沢区福浦3丁目9番地

英語
3-9 Fukuura, Kanazawa-ku, Yokohama, 236-0004, JAPAN

電話/TEL

045-787-2508

試験のホームページURL/Homepage URL

Email/Email

hdng8315@yokohama-cu.ac.jp

機関名/Institute

日本語
横浜市立大学

英語
Yokohama city university

機関名/Institute
（機関選択不可の場合）

日本語

部署名/Department

日本語
呼吸器病学教室

個人名/Personal name

日本語

英語

機関名/Organization

日本語
日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社

英語
Nippon Boehringer Ingelheim Co.,Ltd.

機関名/Organization
（機関選択不可の場合）

日本語

組織名/Division

日本語

組織の区分/Category of Funding Organization

営利企業/Profit organization

研究費拠出国/Nationality of Funding Organization

日本語

英語

共同実施組織/Co-sponsor

日本語

英語

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)

日本語

英語

組織名/Organization

日本語
公立大学法人横浜市立大学　人を対象とする医学系研究倫理委員会

英語
Yokohama City University Ethics Committee

住所/Address

日本語
神奈川県横浜市金沢区福浦３－９

英語
3-9 Fukuura, Kanazawa-ku, Yokohama 236-0004

電話/Tel

045-370-7627

Email/Email

rinri@yokohama-cu.ac.jp

他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

いいえ/NO

試験ID1/Study ID_1

ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

日本語

英語

試験ID2/Study ID_2

ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

日本語

英語

治験届/IND to MHLW

試験実施施設名称/Institutions

横浜市立大学附属病院

一般公開日（本登録希望日）/Date of disclosure of the study information

2016

年

10

月

01

日

プロトコル掲載URL/URL releasing protocol

https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12885-022-10135-z

試験結果の公開状況/Publication of results

最終結果が公表されている/Published

結果掲載URL/URL related to results and publications

https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12885-022-10135-z

組み入れ参加者数/Number of participants that the trial has enrolled

30

主な結果/Results

日本語
Liquid biopsyにより、診断時に63.6％の患者でEGFR変異が検出された。診断時にEGFR遺伝子変異が陽性の患者は、陰性の患者に比べ、全生存期間と無増悪生存期間が有意に短かった。Progressive disease（PD）に至った18人中4人（22.2％）がT790M変異陽性であった。中間時のLiquid biopsyで既存のEGFR変異が陽性であった患者は2人のみであった。

英語
Liquid biopsy detected EGFR mutations in 63.6% of the patients at diagnosis. Patients with positive EGFR mutations at diagnosis had significantly shorter overall and progression-free survival than patients with negative EGFR mutations. Four of 18 patients (22.2%) who reached progressive disease were positive EGFR T790M mutations. Only two patients were positive for major EGFR mutations at intermediate levels.

主な結果入力日/Results date posted

2023

年

03

月

01

日

結果掲載遅延/Results Delayed

結果遅延理由/Results Delay Reason

日本語

英語

最初の試験結果の出版日/Date of the first journal publication of results

参加者背景/Baseline Characteristics

日本語
本研究は前向き観察研究であり、2016年8月から2021年4月にかけて30名の患者を登録した。参加者背景および安全性データは、intention-to-treat（ITT）集団で解析された。患者の年齢中央値は69.0歳（範囲54～82歳）であった。病理学的には、28人（93.3％）が腺癌で、2人（6.6％）が腺扁平上皮癌であった。Performance Statusについては、22名（73.3％）、6名（20.0％）、2名（6.6％）がそれぞれEastern Cooperative Oncology Group Performance Status Scoreの0、1、2点であった。臨床病期は、IIIB期が2人、IV期が21人で、術後再発が7人であった。EGFR遺伝子変異については、25人（83.3%）が19del変異を、5人（16.6%）がL858R変異を有していた。登録時、血中のEGFR遺伝子変異は19人（63.3％）で検出された。

英語
This prospective observational study enrolled 30 patients between August 2016 and April 2021. Baseline characteristics and safety data were analyzed in an intention-to-treat (ITT) population. The median age of the patients was 69.0 years (range 54-82). Pathologically, 28 (93.3%) patients had adenocarcinoma, and two (6.6%) had adenosquamous carcinoma. Regarding performance status, 22 (73.3%), six (20.0%), and two (6.6%) patients had Eastern Cooperative Oncology Group performance status scores of 0, 1, and 2, respectively. Regarding clinical stages, two patients were stage IIIB, 21 patients were stage IV, and 7 patients had postoperative recurrence. Regarding EGFR gene mutations, 25 (83.3%) patients had a 19del mutation, and five (16.6%) had an L858R mutation. At the time of enrollment, EGFR mutations in the blood were detected in 19 patients (63.3%).

参加者の流れ/Participant flow

日本語
30人の患者が登録され、登録時に腫瘍生検とLiquid biopsyが全員に行われた。研究開始後に5人の患者が除外された。除外された人のうちの3人は有害事象で薬剤継続ができず、1人は研究を辞退し、1人は開始後すぐに死亡した。18人の患者が中間時のLiquid biopsyを受けた。中間時のLiquid biopsyが施行された後、7人が除外された。除外された人のうちの3人はprogressive disease（PD）に到達せず、3人は有害事象で薬剤継続ができず、1人は研究を辞退した。最終的に、18人の患者がPDに達し、そのうち18人がLiquid biopsyを受け、10人が腫瘍の再生検を行った。

英語
30 patients were enrolled, all with tumor and liquid biopsies at enrollment. A total of five patients were excluded: three had adverse events, one was unwilling to participate, and one died shortly after starting. 18 patients underwent an interim liquid biopsy. After the interim liquid biopsy, 7 patients were also excluded: three did not reach PD, three had adverse events, and one was unwilling to participate. Finally, 18 patients reached progressive disease, of whom 18 had liquid biopsy and 10 had tumor re-biopsy.

有害事象/Adverse events

日本語
本研究で観察されたAfatinibに関連する有害事象（AE）は以前に報告されたものと同様であった。グレード3のAEは10人（33.3%）に発生した。グレード 4 および治療関連死亡は認められなかった。AEにより6人（20%）でAfatinibの投与が中止された。

英語
The adverse events associated with afatinib observed in this study were similar to those reported previously. Grade 3 adverse events occurred in 10 patients (33.3%). No grade 4 or treatment-related deaths were observed. Afatinib was terminated in six patients (20%) due to adverse events.

評価項目/Outcome measures

日本語
Primary endpoint: 血漿サンプルを用いたAfatinib PD後のT790Mの発現頻度
Secondary endpoint: 生検組織または細胞診と血漿中循環DNAのEGFR遺伝子変異一致率、8～10ヶ月時点での血漿サンプルでのPD予測

英語
Primary endpoint: Frequency of T790M Mutation in ctDNA
Secondary endpoint: Concordance rate for activating mutations of liquid biopsy in comparison with tumor biopsy, Prediction of the treatment effectiveness with EGFR-TKI by liquid biopsy during treatment

個別症例データ共有計画/Plan to share IPD

日本語

英語

個別症例データ共有計画の詳細/IPD sharing Plan description

日本語

英語

試験進捗状況/Recruitment status

主たる結果の公表済み/Main results already published

プロトコル確定日/Date of protocol fixation

2016

年

08

月

24

日

倫理委員会による承認日/Date of IRB

2016

年

08

月

24

日

登録・組入れ開始（予定）日/Anticipated trial start date

2016

年

10

月

01

日

フォロー終了(予定)日/Last follow-up date

2021

年

04

月

30

日

入力終了(予定)日/Date of closure to data entry

2021

年

06

月

30

日

データ固定（予定）日/Date trial data considered complete

2021

年

10

月

31

日

解析終了(予定)日/Date analysis concluded

2022

年

03

月

31

日

その他関連情報/Other related information

日本語
研究デザイン：前向きコホート研究
対象者の募集方法：2016年10月から2018年6月に当施設を受診した患者で選択基準に合致した全員
測定項目：
#1　第二世代EGFR-TKIのアファチニブ治療による血漿中循環DNA のT790M耐性遺伝子変異発現率（治療前、治療中、病勢進行時）
#2　アファチニブ療法の有効性と安全性を評価しT790M耐性遺伝子発現と治療効果の相関性の検討

英語
Study design:
Prospective cohort study
Object recruitment:
From October 2016 to June 2018, all patients who visit our facility and meet the inclusion criteria from October 2015 to September 2017.
Parameter measurement:
#1 T790M Mutation on ctDNA in patients with acquired resistance to irreversible EGFR-TKI before treatment, under treatment and disease progression
#2 Evaluation of the relationship between effect of irreversible EGFR-TKI and T790M mutation status

登録日時/Registered date

2016

年

09

月

28

日

最終更新日/Last modified on

2023

年

03

月

01

日

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日本語
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