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一般向け試験名/Public title

日本語
卵巣への物理的刺激による二次卵胞発育誘導

英語
Induction of secondary follicle growth by physical stimulation to ovary

一般向け試験名略称/Acronym

日本語
卵巣への物理的刺激による二次卵胞発育誘導

英語
Induction of secondary follicle growth by physical stimulation to ovary

科学的試験名/Scientific Title

日本語
卵巣への物理的刺激による二次卵胞発育誘導

英語
Induction of secondary follicle growth by physical stimulation to ovary

科学的試験名略称/Scientific Title:Acronym

日本語
卵巣への物理的刺激による二次卵胞発育誘導

英語
Induction of secondary follicle growth by physical stimulation to ovary

試験実施地域/Region

日本/Japan

対象疾患名/Condition

日本語
ゴナドトロピン低応答性不妊患者

英語
Infertility patients with poor response to gonadotropins

疾患区分1/Classification by specialty

産婦人科学/Obstetrics and Gynecology

疾患区分2/Classification by malignancy

悪性腫瘍以外/Others

ゲノム情報の取扱い/Genomic information

いいえ/NO

目的1/Narrative objectives1

日本語
Poor responder患者では発育する胞状卵胞数が減少するため採卵卵子が少なく、体外受精胚移植の臨床成績が悪い。最近、卵巣皮質を断片化して卵胞体細胞のHippoシグナルを抑制することで、2次卵胞の発育が誘導され、胞状卵胞数が増加することが報告された。
　そこで本研究では、Poor responder患者の体外受精の臨床成績をあげるため、ヒト卵巣組織に対し物理的刺激を与え2次卵胞発育を誘導し採卵数を増加させる方法を確立する。物理的刺激を与える方法として、(1)腹腔鏡下に卵巣より皮質を部分切除し断片化して自家移植する方法、(2)卵巣皮質を腹腔鏡下で直接切開する方法を実施し、両方法の有効性の比較検討を行う。

英語
In poor responders for ovarian stimulation, the numbers of oocytes retrieved from ovaries are low due to decreases in the number of developing antral follicles, resulting in poor clinical outcome of in vitro fertilization and embryo transfer. Recently, disruption of Hippo signaling pathway in ovarian somatic cells by fragmentation of ovarian cortex is shown to increase the number of antral follicles by induction of secondary follicle growth.
In this study, we sought to establish the method for increase in the number of retrieved oocytes by induction of secondary follicle growth followed by physical stimulation to the ovarian tissues. As the methods for physical stimulation, we perform laparoscopic surgery for (1) partial removal of cortex from ovary and subsequent auto-transplantation immediately after fragmentation, and/or (2) in situ incision of ovarian cortex, and the compare the effectiveness of these methods to induce secondary follicle growth.

目的2/Basic objectives2

安全性・有効性/Safety,Efficacy

目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

日本語

英語

試験の性質1/Trial characteristics_1

検証的/Confirmatory

試験の性質2/Trial characteristics_2

実務的/Pragmatic

試験のフェーズ/Developmental phase

第Ⅲ相/Phase III

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

日本語
卵巣刺激後の採卵数をベースライン値と比較する

英語
Comparison of the number of oocytes retrieved after ovarian stimulation with those of base line numbers.

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

日本語
卵子成熟率および不妊治療の結果として得られる受精率、妊娠率、流産率をベースライン値と比較する。
Hippoシグナル抑制の効果を示す分子マーカーを培養前と培養後の組織ならびに術前と術後の血中で定量比較する。さらに、使用する組織中に存在する２次卵胞数を確認する。
　また、卵巣皮質切開の二次卵胞発育再開効果を評価するため、二次卵胞の顆粒膜細胞が分泌する血中AMH濃度とFSH刺激により分泌されるインヒビンB濃度測定を行う。これらにより、術後の卵巣刺激を開始するタイミングを推定する手法を確立する。

英語
Comparison of proportions of fertilization, pregnancy and abortion with those of base line levels. Comparison of the levels of molecular markers reflecting the results of Hippo signal suppression in ovarian tissues and serum before and after culture and grafting operation, respectively. Also, we count the number of secondary follicles in grafting tissues by histological analysis. To evaluate the effect of in situ incision of ovarian cortex for secondary follicle growth, we measure the levels of serum AMH and inhibin B derived from granulosa cells of secondary follicles. Based on these data, we attempt to identify a suitable time point for initiation of ovarian stimulation.

試験の種類/Study type

介入/Interventional

基本デザイン/Basic design

並行群間比較/Parallel

ランダム化/Randomization

非ランダム化/Non-randomized

ランダム化の単位/Randomization unit

ブラインド化/Blinding

オープン/Open -no one is blinded

コントロール/Control

無治療対照/No treatment

層別化/Stratification

動的割付/Dynamic allocation

試験実施施設の考慮/Institution consideration

ブロック化/Blocking

割付コードを知る方法/Concealment

群数/No. of arms

3

介入の目的/Purpose of intervention

治療・ケア/Treatment

介入の種類/Type of intervention

手技/Maneuver

介入1/Interventions/Control_1

日本語
卵巣皮質切開法
1) 術前に採血を行い、各種ホルモン濃度の解析と、血清を分離保存し、後ほどHippoシグナル抑制の効果を示す分子マーカーの値を測定する。
2）腹腔鏡手術下に卵巣皮質を切開し、卵巣への物理的な刺激を行う。卵巣組織中の二次卵胞数を定量するため、10%の組織を固定し、組織学的に各発育段階の卵胞の計測を行う。
3）移植後に採血を行い、各種ホルモン濃度の解析と、血清を分離保存し、Hippoシグナル抑制の効果を示す分子マーカーの値を測定する。移植後、ゴナドトロピン製剤を用いた排卵誘発を行い、採卵を行う。成熟卵子に対して体外受精胚移植を行う。移植後1-2年間、排卵誘発を行って、採卵を試みる。効果が認められず、治療の継続を希望する患者に対して再度卵巣皮質に対して切開を行う。

英語
In situ incision of ovarian cortex
1) Correct serum from the patients before surgery to measure molecular markers to ensure suppression of Hippo signaling.
2) We directly cut ovarian cortex or scratch ovarian cortex to induce physical stimulation to the ovary. To measure the number of secondary follicles in the dissected ovarian tissue, 10% of volume of the tissue is fixed and then each developmental stage of follicles are counted under histological analyses.
3) Correct serum from the patients after surgery to measure molecular markers to ensure suppression of Hippo signaling. After grafting, patients receive ovarian stimulation using gonadotropin drugs to stimulate follicle growth and retrieve oocytes. Mature oocytes are fertilized by in vitro fertilization and preimplantation embryos are transplant into uterus. The treatment continues for 1-2 years. If first auto-transplantation is not successful and patients have cryopreserved ovarian tissues, patients can repeat these procedures.

介入2/Interventions/Control_2

日本語
卵巣皮質断片化移植法＋卵巣皮質切開法
1)術前に採血を行い、血清を分離保存し、後ほどHippoシグナル抑制の効果を示す分子マーカーの値を測定する。
2)腹腔鏡手術下に片側卵巣もしくは卵巣の一部を摘出する。髄質を切除し、皮質のみとし、3x3cm厚さ1-2mmの組織断片にし、さらに1-2mm角に細切する。卵巣組織中の二次卵胞数を定量するため、10%の組織を固定し、組織学的に各発育段階の卵胞の計測を行う。
3)1-2mm角の卵巣組織断片を腹腔鏡手術下に卵管漿膜下、残存卵巣、ダグラス窩などに移植する。対側の卵巣に対し体内で直接卵巣皮質の切開し卵巣への物理的な刺激を行う。
４) 移植後に採血を行い、血清を分離保存し、Hippoシグナル抑制の効果を示す分子マーカーの値を測定する。移植後、ゴナドトロピン製剤を用いた排卵誘発を行い、採卵を行う。成熟卵子に対して体外受精胚移植を行う。移植後1-2年間、排卵誘発を行って、採卵を試みる。効果が認められず、治療の継続を希望する患者に対して凍結卵巣組織がある場合は、融解した卵巣組織を用いて同様に卵巣組織断片化および卵巣組織移植を行う。

英語
Auto-transplantation of ovarian cortical fragments + in situ incision of ovarian cortex
1) Correct serum from the patients before surgery to measure molecular markers to ensure suppression of Hippo signaling.
2) Excise one side of whole ovary or partial ovarian tissues under laparoscopic surgery. After removal of medulla tissues to prepare ovarian cortex, the ovarian cortex was dissected into 3x3cm with 1-2mm thickness of tissue stripes and further fragmented into 1-2 mm cubes. To measure the number of secondary follicles in the dissected ovarian tissue, 10% of volume of the tissue is fixed and then each developmental stage of follicles are counted under histological analyses.
3) The ovarian cubes are auto-transplanted beneath of the serosa of both Fallopian tubes, remaining ovaries and/or Douglus' pouch. We also directly cut ovarian cortex of the contra lateral side of ovary inside of the body to induce physical stimulation to the ovary.
4) Correct serum from the patients after surgery to measure molecular markers to ensure suppression of Hippo signaling. After grafting, patients receive ovarian stimulation using gonadotropin drugs to stimulate follicle growth and retrieve oocytes. Mature oocytes are fertilized by in vitro fertilization and preimplantation embryos are transplant into uterus. The treatment continues for 1-2 years. If first auto-transplantation is not successful and patients have cryopreserved ovarian tissues, patients can repeat these procedures.

介入3/Interventions/Control_3

日本語
これらの二種類の卵巣への物理的刺激法の優劣を決定するため、①両側卵巣に対し卵巣皮質切開法、②片側卵巣に対し卵巣皮質切開法、対側卵巣に対し卵巣皮質断片化法を行う、③両側卵巣に対し卵巣皮質断片化法を行う。
Poor responderでは、一側の卵巣のみからしか卵胞が発育しない患者も多いため、②の方法を施行する患者は過去に両側の卵巣で卵胞発育が確認された症例に限定する。②の方法のみでは、一側で施行した卵巣への物理的刺激効果が、内分泌的に対側卵巣に波及する可能性があるため、コントロールとして①、③の試験を行う。

英語
To determine the effectiveness of these two different methods for physical stimulation to induce secondary follicle growth, we perform (1) bilateral In situ incision of ovarian cortex, (2) auto-transplantation of ovarian cortical fragments in one side of ovary + in situ incision of ovarian cortex on the contra lateral side of ovary, and (3) auto-transplantation of ovarian cortical fragments in both side of ovaries.
In patients with poor response to gonadotropins, a considerable number of patients show follicle growth from one side of ovary only. Therefore, we enroll the patients who experienced follicle growth at both side of ovaries to the method (2). Because the physical stimulation to one ovary could affect the contra lateral side of ovary via endocrine manner, we perform method (1) and (3) as controls.

介入4/Interventions/Control_4

日本語

英語

介入5/Interventions/Control_5

日本語

英語

介入6/Interventions/Control_6

日本語

英語

介入7/Interventions/Control_7

日本語

英語

介入8/Interventions/Control_8

日本語

英語

介入9/Interventions/Control_9

日本語

英語

介入10/Interventions/Control_10

日本語

英語

年齢（下限）/Age-lower limit

20

歳/years-old

以上/<=

年齢（上限）/Age-upper limit

51

歳/years-old

未満/>

性別/Gender

女/Female

選択基準/Key inclusion criteria

日本語
1)高齢（40歳以上）または他のPoor responderのリスクがある患者
2)過去に１回の卵巣刺激に対する低反応（通常の卵巣刺激下で採卵卵子３個以下）
3)卵巣予備能検査で異常を認める（超音波下胞状卵胞数計測：5-7個未満、または抗ミュラー管ホルモン値0.5-1.1ng/ml未満）
4)既婚女性

英語
All following four features must be present:
1) Advanced maternal age (=>40 years) or any other risk factor for POR
2) A previous POR (<=3 oocytes with a conventional stimulation protocol)
3) An abnormal ovarian reserve test (i.e. AFC, 5-7 follicles or AMH, 0.5-1.1 ng/ml).
4) Married women

除外基準/Key exclusion criteria

日本語
1)卵巣刺激を施行しても卵胞発育が得られない重度の卵巣機能不全患者
2)腹腔鏡手術がリスクとなる疾患を有している患者
3) 無排卵性無月経患者
4）Y染色体微小欠失や染色体異常を有する男性不妊患者
5）患者本人の自由意思による文書同意が得られない患者
6)その他、試験責任（分担）医師が被験者として不適当と判断した患者

英語
1)Patients with severe ovarian dysfunction who can not retrieve oocytes after ovarian stimulation.
2)Patients with high risk for laparoscopy.
3)anovulatory amenorrhea patient
4)Male infertility patients with Y chromosome microdeletion and chromosome abnormalities.
5)Patients who can not obtain written informed consent.
6)Patients judged to be inappropriate for the study by the physicians.

目標参加者数/Target sample size

200

責任研究者/Name of lead principal investigator

日本語

名
ミドルネーム
姓	田中 温

英語

名
ミドルネーム
姓	Atsushi Tanaka

所属組織/Organization

日本語
セントマザー産婦人科医院

英語
Saint Mother Hospital

所属部署/Division name

日本語
医局

英語
Medical office

郵便番号/Zip code

住所/Address

日本語
福岡県北九州市八幡西区折尾4-9-12

英語
4-9-12 Orio Yahatanishiku Kitakyusyu, Fukuoka, Japan

電話/TEL

093-601-2000

Email/Email

incho@stmother.com

試験問い合わせ窓口担当者/Name of contact person

日本語

名
ミドルネーム
姓	田中 温

英語

名
ミドルネーム
姓	Atsushi Tanaka

組織名/Organization

日本語
セントマザー産婦人科医院

英語
Saint Mother Hospital

部署名/Division name

日本語
医局

英語
Medical office

郵便番号/Zip code

住所/Address

日本語
福岡県北九州市八幡西区折尾4-9-12

英語
4-9-12 Orio Yahatanishiku Kitakyusyu, Fukuoka, Japan

電話/TEL

093-601-2000

試験のホームページURL/Homepage URL

Email/Email

incho@stmother.com

機関名/Institute

日本語
その他

英語
Saint Mother Hospital

機関名/Institute
（機関選択不可の場合）

日本語
セントマザー産婦人科医院

部署名/Department

日本語

個人名/Personal name

日本語

英語

機関名/Organization

日本語
無し

英語
None

機関名/Organization
（機関選択不可の場合）

日本語

組織名/Division

日本語

組織の区分/Category of Funding Organization

自己調達/Self funding

研究費拠出国/Nationality of Funding Organization

日本語

英語

共同実施組織/Co-sponsor

日本語

英語

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)

日本語

英語

組織名/Organization

日本語

英語

住所/Address

日本語

英語

電話/Tel

Email/Email

他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

いいえ/NO

試験ID1/Study ID_1

ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

日本語

英語

試験ID2/Study ID_2

ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

日本語

英語

治験届/IND to MHLW

試験実施施設名称/Institutions

一般公開日（本登録希望日）/Date of disclosure of the study information

2017

年

07

月

01

日

プロトコル掲載URL/URL releasing protocol

試験結果の公開状況/Publication of results

未公表/Unpublished

結果掲載URL/URL related to results and publications

組み入れ参加者数/Number of participants that the trial has enrolled

主な結果/Results

日本語

英語

主な結果入力日/Results date posted

結果掲載遅延/Results Delayed

結果遅延理由/Results Delay Reason

日本語

英語

最初の試験結果の出版日/Date of the first journal publication of results

参加者背景/Baseline Characteristics

日本語

英語

参加者の流れ/Participant flow

日本語

英語

有害事象/Adverse events

日本語

英語

評価項目/Outcome measures

日本語

英語

個別症例データ共有計画/Plan to share IPD

日本語

英語

個別症例データ共有計画の詳細/IPD sharing Plan description

日本語

英語

試験進捗状況/Recruitment status

一般募集中/Open public recruiting

プロトコル確定日/Date of protocol fixation

2017

年

04

月

27

日

倫理委員会による承認日/Date of IRB

登録・組入れ開始（予定）日/Anticipated trial start date

2017

年

07

月

01

日

フォロー終了(予定)日/Last follow-up date

入力終了(予定)日/Date of closure to data entry

データ固定（予定）日/Date trial data considered complete

解析終了(予定)日/Date analysis concluded

その他関連情報/Other related information

日本語

英語

登録日時/Registered date

2017

年

07

月

01

日

最終更新日/Last modified on

2017

年

07

月

01

日

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https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr_view.cgi?recptno=R000032031

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