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一般向け試験名/Public title

日本語
糖尿病を合併した非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）患者におけるトホグリフロジンの肝脂肪化改善効果をピオグリタゾンと比較する非盲検ランダム化探索的試験

英語
Effect of tofogliflozin and pioglitazone on hepatic steatosis in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) patients with type 2 diabetes. Randomized, open label pilot study.

一般向け試験名略称/Acronym

日本語
糖尿病合併NAFLDにおけるピオグリタゾンまたはトホグリフロジンの肝脂肪化改善効果の検討

英語
Effect of tofogliflozin and pioglitazone on hepatic steatosis in NAFLD patients with type 2 diabetes.

科学的試験名/Scientific Title

日本語
糖尿病を合併した非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）患者におけるトホグリフロジンの肝脂肪化改善効果をピオグリタゾンと比較する非盲検ランダム化探索的試験

英語
Effect of tofogliflozin and pioglitazone on hepatic steatosis in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) patients with type 2 diabetes. Randomized, open label pilot study.

科学的試験名略称/Scientific Title:Acronym

日本語
糖尿病合併NAFLDにおけるピオグリタゾンまたはトホグリフロジンの肝脂肪化改善効果の検討

英語
Effect of tofogliflozin and pioglitazone on hepatic steatosis in NAFLD patients with type 2 diabetes.

試験実施地域/Region

日本/Japan

対象疾患名/Condition

日本語
非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）、2型糖尿病

英語
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) with type 2 diabetes

疾患区分1/Classification by specialty

消化器内科学（肝・胆・膵）/Hepato-biliary-pancreatic medicine	内分泌・代謝病内科学/Endocrinology and Metabolism

疾患区分2/Classification by malignancy

悪性腫瘍以外/Others

ゲノム情報の取扱い/Genomic information

はい/YES

目的1/Narrative objectives1

日本語
糖尿病を合併したNAFLDを対象にトホグリフロジンまたはピオグリタゾンを投与し、肝脂肪量に及ぼす影響について核磁気共鳴画像（MRI）を用いて比較検討する。

英語
The purpose of this study is to evaluate the effect of tofogliflozin and pioglitazone on liver fat content as measured by using magnetic resonance imaging (MRI) in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) patients with type 2 diabetes.

目的2/Basic objectives2

有効性/Efficacy

目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

日本語

英語

試験の性質1/Trial characteristics_1

探索的/Exploratory

試験の性質2/Trial characteristics_2

試験のフェーズ/Developmental phase

該当せず/Not applicable

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

日本語
投与24週時における肝脂肪量の変化量

英語
Change in liver fat content as measured by MRI-based proton density fat fraction (PDFF). <Time Frame: 24 weeks>

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

日本語
＜重要副次評価項目＞投与24週時におけるALTの変化量

＜その他副次評価項目＞
＜1＞
投与0 週から投与24週のランダム化期間（単独投与期間）における評価項目；

投与24週時における肝脂肪量の変化率、MRI-PDFF （IDEAL IQ法）による肝脂肪量の10％減少/ 20％減少/ 30％減少の割合、MR Elastography（MRE）による肝硬化度の変化、MREによる肝硬化度の5％減少/ 10％減少/ 15％減少の割合、HbA1c、空腹時血糖値、インスリン値、HOMA-Rの変化、体重、BMIの変化、ALT、AST、γGTP、ALP、総ビリルビンおよびALT/AST比の変化、ALTおよびASTの正常化の割合、血小板数、総たんぱく（TP）、アルブミン、コリンエステラーゼ（ChE）、フェリチンの変化、IV型コラーゲン 7S、hsCRP、サイトケラチン18断片、アディポネクチン、ケトン体分画、M2BPG1、尿中8-OHdGの変化、副作用の頻度
＜2＞
投与24週から投与48週の併用期間における探索的評価項目；
投与開始から投与48週までの肝脂肪量、肝硬化度の推移、投与開始から投与48週までの以下の測定値の推移、　HbA1c、空腹時血糖値、インスリン値、HOMA-R、体重、BMI、ALT、AST、γGTP、ALP、総ビリルビンおよびALT/AST比、血小板数、総たんぱく（TP）、アルブミン、コリンエステラーゼ（ChE）、フェリチン、IV型コラーゲン　7S、hsCRP、サイトケラチン18断片、アディポネクチン、ケトン体分画、2BPG1、尿中8-OHdG、投与開始から投与24週までの副作用の頻度および投与24週から投与48週までの副作用の頻度

英語
<Important secondary outcome>Change in serum ALT level. <Time Frame: 24 weeks>

<other secondary outcomes>
<1>
Secondary outcomes during randomization phase (mono-therapy), <Time Frame: 0 to 24 weeks >;
% change in liver fat by MRI-PDFF., >=10%, >=20% and >=30% reduction of MRI-PDFF., change in liver stiffness by MR elastography., >=5%, >=10% and >=15% reduction of liver stiffness., change in HbA1c, glucose, insulin, and HOMA-R., change in body weight and BMI., change in ALT, AST, gamma-GTP, ALP, total bilirubin and ALT/AST ratio., the proportion of normalization of ALT and AST level., platelet count, total protein albumin and choline esterase and ferritin., type IV collagen 7S, hsCRP, cytokeratin 18 fragment, adiponectin, ketone body fraction, M2BPG1, and urinary 8-OHdG., number(%) of adverse event.
<2>
Secondary outcomes during combination therapy phase <Time Frame: 24 to 48weeks>; liver fat content, liver stiffness, HbA1c, glucose, insulin, HOMA-R., body weight, BMI, ALT, AST, gamma-GTP, ALP, total bilirubin, ALT/AST ratio., the proportion of normalization of ALT and AST level, platelet count, total protein albumin and choline esterase, ferritin, type IV collagen 7S, hsCRP, cytokeratin 18 fragment, adiponectin, ketone body fraction, M2BPG1, urinary 8-OHdG., number(%) of adverse event.

試験の種類/Study type

介入/Interventional

基本デザイン/Basic design

並行群間比較/Parallel

ランダム化/Randomization

ランダム化/Randomized

ランダム化の単位/Randomization unit

個別/Individual

ブラインド化/Blinding

オープンだが測定者がブラインド化されている/Open -but assessor(s) are blinded

コントロール/Control

実薬・標準治療対照/Active

層別化/Stratification

いいえ/NO

動的割付/Dynamic allocation

はい/YES

試験実施施設の考慮/Institution consideration

ブロック化/Blocking

割付コードを知る方法/Concealment

群数/No. of arms

2

介入の目的/Purpose of intervention

治療・ケア/Treatment

介入の種類/Type of intervention

医薬品/Medicine

介入1/Interventions/Control_1

日本語
トホグリフロジン 20mg（0週～24週）⇒トホグリフロジン 20mg＋ピオグリタゾン15～30mg（24週～48週）

英語
Tofogliflozin 20mg <Time Frame: 0 to 24 weeks> , Tofogliflozin 20mg + Pioglitazone 15-30mg <Time Frame: 24 to 48 weeks>

介入2/Interventions/Control_2

日本語
ピオグリタゾン15～30mg（0週～24週）⇒トホグリフロジン 20mg＋ピオグリタゾン15～30mg（24週～48週）

英語
Pioglitazone 15-30mg <Time Frame: 0 to 24 weeks>, Tofoglifozin 20mg + Pioglitazone 15-30mg <Time Frame: 24 to 48 weeks>

介入3/Interventions/Control_3

日本語

英語

介入4/Interventions/Control_4

日本語

英語

介入5/Interventions/Control_5

日本語

英語

介入6/Interventions/Control_6

日本語

英語

介入7/Interventions/Control_7

日本語

英語

介入8/Interventions/Control_8

日本語

英語

介入9/Interventions/Control_9

日本語

英語

介入10/Interventions/Control_10

日本語

英語

年齢（下限）/Age-lower limit

20

歳/years-old

以上/<=

年齢（上限）/Age-upper limit

75

歳/years-old

以下/>=

性別/Gender

男女両方/Male and Female

選択基準/Key inclusion criteria

日本語
<1> 研究対象者の選択基準
1.同意取得時に年齢20歳以上75歳未満の男女
2.前治療として食事運動療法を行っている2型糖尿病の患者
3.一次登録前90日以内の検査でHbA1cが6.5%以上の患者
4.NAFLD/NASH診療ガイドライン2014（日本消化器病学会）の診断基準にてNAFLDと診断されている患者
5.一次登録前90日以内の検査でALTが基準値上限以上の患者
6.文書による研究参加に対する同意が得られた患者
<2> ランダム化割付の対象者
MRI/MRE検査にて10％以上の肝脂肪量（MRI-PDFF）が確認された者

英語
<1>Inclusion criteria for study entry;
1. men and women, aged 20-74 years.
2. Type 2 diabetic patients who have been treated with diet/exercise therapy.
3. HbA1c higher than 6.5% (measured within 90 days before study registration).
4. Clinically diagnosed NAFLD
5. ALT higher than the upper limited normal (measured within 90 days before study registration).
6. Patients who provide written consent to participate in the trial of their own free will.
<2>Inclusion criteria for randomization;
Patients with screening MRI-PDFF >= 10% steatosis.

除外基準/Key exclusion criteria

日本語
1. アルコール摂取の習慣のある患者（エタノール換算で男性 1日30g以上、女性 1日20g以上）
2. ウィルス性肝炎と診断されている患者（治療中、キャリアを含む）
3. 薬剤性、自己免疫性など、その他の肝炎または肝障害の患者
4. 肝硬変と診断されている患者または重篤な肝機能障害（Child-Pugh BおよびC）の患者
5. 一次登録前90日以内の検査で血小板数が15万/mm3未満の患者
6. 一次登録前90日以内の検査でBMIが22 kg/m2未満の患者
7. 一次登録前90日以内の検査でALTが正常上限値の5倍以上の患者
8. 重篤な腎障害または一次登録前90日以内の検査でeGFRが60 mL /min/1.73 ㎡未満の患者
9. 1型糖尿病または一次登録前90日以内の検査でHbA1cが9.0 %以上の患者
10. SGLT2阻害薬、ピオグリタゾン、インスリン製剤またはGLP-1受容体作動薬を使用中の患者
11. ビタミンE製剤を服用中の患者
12. MRI検査の禁忌に該当する患者（ペースメーカー使用など）
13. MRIを施行できない患者（息止め不良、過剰鉄沈着の患者など）
14. NYHA Ⅲ度以上の心不全の合併または既往のある患者
15. 悪性腫瘍（癌）を有する患者、または過去5年以内に悪性腫瘍（癌）の既往を有する患者
16. 重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡の患者
17. 重症感染症、手術前後1週間、重篤な外傷のある患者
18. 試験薬の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
19. 妊婦又は妊娠している可能性のある女性
20. 研究参加期間中に避妊ができない患者および授乳を中止できない患者
21. その他、研究責任医師、分担医師が不適切と判断した患者

英語
1. Alcohol consumption greater than 30g/day ethanol for males or 20g/day ethanol for females.
2. Patients diagnosed viral hepatitis.
3. Other causes of liver disease including autoimmune and drug -induced hepatic injury.
4. Patients diagnosed hepatic cirrhosis or serious hepatic dysfunction (Child-Pugh B and C).
5. Platelet count < 150,000/mm3 (measured within 90 days before study registration).
6. BMI < 22 kg/m2 (measured within 90 days before study registration).
7. ALT >= 5 times higher than the upper limited normal (measured within 90 days before study registration)
8. Serious renal dysfunction or eGFR < 60 mL /min/1.73 m2 (measured within 90 days before study registration).
9. Type 1 diabetes or HbA1c >= 9.0% (measured within 90 days before study registration)
10. Patients using SGLT2 inhibitors, pioglitazone, insulin or GLP-1 agonists.
11. Patients taking vitamin E.
12. Contraindications to the MRI (for example, patients using heart pacemaker).
13. Patients who can not undergo MRI (for example, patients who can not hold breath long enough or patients with iron overload).
14. Heart failure (NYHA III or more)
15. Patients with cancer or history of cancer in previous 5 years.
16. Severe ketosis, diabetic coma or precoma.
17. Sever infection, within one week before or after the surgery, sever injury.
18. History of hypersensitivity to any of the ingredients of the study drug.
19. Pregnant women, women suspected of being pregnant.
20. Lactating women or patients who can not prevent conception during study period.
21. Patients who are ineligible in the opinion of the investigator.

目標参加者数/Target sample size

40

責任研究者/Name of lead principal investigator

日本語

名	正人
ミドルネーム
姓	米田

英語

名	Masato
ミドルネーム
姓	Yoneda

所属組織/Organization

日本語
横浜市立大学

英語
Yokohama City University Graduate School of Medicine

所属部署/Division name

日本語
肝胆膵消化器病学教室

英語
Department of Gastroenterology and Hepatology

郵便番号/Zip code

2360004

住所/Address

日本語
神奈川県横浜市金沢区福浦3-9

英語
3-9 Fukuura, Kanazawa-ku, Yokohama city, Kanagawa, Japan

電話/TEL

045-787-2640

Email/Email

yoneda-ycu@umin.ac.jp

試験問い合わせ窓口担当者/Name of contact person

日本語

名	正人
ミドルネーム
姓	米田

英語

名	Masato
ミドルネーム
姓	Yoneda

組織名/Organization

日本語
横浜市立大学

英語
Yokohama City University Graduate School of Medicine

部署名/Division name

日本語
肝胆膵消化器病学教室

英語
Department of Gastroenterology and Hepatology

郵便番号/Zip code

236004

住所/Address

日本語
神奈川県横浜市金沢区福浦3-9

英語
3-9 Fukuura, Kanazawa-ku, Yokohama city, Kanagawa, Japan

電話/TEL

045-787-2640

試験のホームページURL/Homepage URL

Email/Email

yoneda-ycu@umin.ac.jp

機関名/Institute

日本語
横浜市立大学

英語
Yokohama City University

機関名/Institute
（機関選択不可の場合）

日本語

部署名/Department

日本語

個人名/Personal name

日本語

英語

機関名/Organization

日本語
興和株式会社

英語
Kowa company ltd.

機関名/Organization
（機関選択不可の場合）

日本語

組織名/Division

日本語

組織の区分/Category of Funding Organization

営利企業/Profit organization

研究費拠出国/Nationality of Funding Organization

日本語

英語

共同実施組織/Co-sponsor

日本語

英語

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)

日本語

英語

組織名/Organization

日本語
横浜市立大学附属病院医学・病院統括部 臨床研究推進課 倫理担当

英語
Yokohama City Hospital IRB

住所/Address

日本語
神奈川県横浜市金沢区福浦3-9

英語
3-9 Fukuura, Kanazawa-Ku, Yokohama, Japan

電話/Tel

0453707627

Email/Email

rinri@yokohama-cu.ac.jp

他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

いいえ/NO

試験ID1/Study ID_1

ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

日本語

英語

試験ID2/Study ID_2

ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

日本語

英語

治験届/IND to MHLW

試験実施施設名称/Institutions

一般公開日（本登録希望日）/Date of disclosure of the study information

2017

年

12

月

15

日

プロトコル掲載URL/URL releasing protocol

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6956674/

試験結果の公開状況/Publication of results

最終結果が公表されている/Published

結果掲載URL/URL related to results and publications

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7888333/

組み入れ参加者数/Number of participants that the trial has enrolled

40

主な結果/Results

日本語
トホグリフロジンとピオグリタゾンは両薬剤とも24週間の単独療法で主要評価項目（MRI-PDFFの絶対値変化）、主要副次評価項目（ALT値の絶対値変化）、糖代謝を改善させた。また両薬剤を併用することにより、さらなるHbA1cの改善効果、肝脂質の改善効果を有する可能性があることや、併用療法によりピオグリタゾンのもつ体重増加の副作用をトホグリフロジンによって軽減できる可能性が示唆された。

英語
Both tofogliflozin and pioglitazone improved the primary endpoint (absolute change in MRI-PDFF), the primary secondary endpoint (absolute change in ALT), and glucose metabolism after 24 weeks of monotherapy. It was also suggested that the combination of both drugs may further improve HbA1c and hepatic lipids, and that tofogliflozin may reduce the weight gain side effect of pioglitazone by combination therapy.

主な結果入力日/Results date posted

2021

年

12

月

14

日

結果掲載遅延/Results Delayed

結果遅延理由/Results Delay Reason

日本語

英語

最初の試験結果の出版日/Date of the first journal publication of results

参加者背景/Baseline Characteristics

日本語
初回治療がピオグリタゾン投与群（19名）例は平均年齢58.8±8.1歳、男性比率42.1％、平均BMI30.8 ±1.1kg/m2、平均HbA1c 7.06±0.64％、トホグリフロジン投与群例（21名）は平均年齢58.4±12.2歳、男性比率61.9％、平均BMI29.4 ±1.0kg/m2、平均HbA1c 7.22±0.88％と両群に有意差を認めなかった。

英語
Patients in the pioglitazone-treated group (19 patients) had a mean age of 58.8 +/- 8.1 years, a male ratio of 42.1%, a mean BMI of 30.8 +/- 1.1 kg/m2 , and a mean HbA1c of 7.06 +/- 0.64%, while patients in the tofogliflozin-treated group (21 patients) had a mean age of 58.4 +/- 12.2 years, a male ratio of 61.9%, a mean BMI of 29.4 +/- 1.0 kg/m2, and mean HbA1c 7.22 +/- 0.88%, showing no significant difference between the two groups.

参加者の流れ/Participant flow

日本語
プロトコールで規定した単独投与（24週間）を完了した患者は40名中38名であった。中止の理由は偶発的な甲状腺癌の発見（1例）と重篤な浮腫の副作用（1例）による中止であった。プロトコールで規定した付随的研究の併用療法に移行した症例は32名であり、全例の32名が併用療法を完了し、特に有害事象を認めなかった。

英語
Thirty-eight of 40 patients completed the protocol-specified 24 weeks of monotherapy. Discontinuations were due to incidental detection of thyroid cancer (1 patient) and severe edema side effects (1 patient). Thirty-two patients were converted to combination therapy in the protocol-specified ancillary studies, and all 32 patients completed the combination therapy without any adverse events.

有害事象/Adverse events

日本語
24週間の単独療法でピオグリタゾン群投与群では，重度の浮腫が1例，偶発的な甲状腺癌の発見が1例（それぞれピオグリタゾン投与開始後12週および8週）に認められた。体重はベースラインと比較して、投与24週後にトホグリフロジン群で2.83±2.86kg（ベースラインから-3.6％）と減少し、ピオグリタゾン群では1.39±2.62kg（1.7％）と増加した。浮腫もしくは3％以上の体重増加は、ピオグリタゾン群では31.6％（6／19）の患者に発生し、トホグリフロジン群では3％以上の体重増加を認めた症例は認めなかった。トホグリフロジン群で尿路感染症が1例（4.8％）認められた。ピオグリタゾン群では1名が重度の浮腫のため治療を中止した。いずれの群においても，試験期間中に生命を脅かす事象や治療関連死は発生しなかった。併用療法期間中に有害事象は発生しなかった。

英語
During 24 weeks of monotherapy, one patient in the pioglitazone-treated group had severe edema and one patient in the pioglitazone-treated group had an incidental finding of thyroid cancer (12 and 8 weeks after pioglitazone initiation, respectively). Compared to baseline, body weight decreased to 2.83 +/- 2.86 kg (-3.6% from baseline) in the tofogliflozin group and increased to 1.39 +/- 2.62 kg (1.7%) in the pioglitazone group after 24 weeks of treatment. Edema or weight gain of 3% or more occurred in 31.6% (6/19) of patients in the pioglitazone group, and no patient in the tofogliflozin group had weight gain of 3% or more. One case (4.8%) of urinary tract infection was observed in the tofogliflozin group. In the pioglitazone group, one patient discontinued treatment due to severe edema. No life-threatening events or treatment-related deaths occurred during the study period in either group. No adverse events occurred during the combination therapy.

評価項目/Outcome measures

日本語
（単独療法）
□ MRI-PDFFと肝機能検査の変化 ：ピオグリタゾンおよびトホグリフロジン投与24週後の肝脂肪症の変化をMRI-PDFFを用いて評価したところ、ピオグリタゾン群では7.54％、トホグリフロジン群では4.12％の減少が認められた。相対的な変化（変動／ベースライン）に関しては、両群間に有意な差は認められなかった（P=0.0638）。4週後のALT値は、ベースライン時と比較して、ピオグリタゾン群で-33.8IU/mL（P<0.0001）、トホグリフロジン群で-23.3IU/mL（P=0.0115）と、それぞれ有意に低下した。ASTについても、ベースライン時と比較して、ピオグリタゾン群で-27.9IU/mL（P=0.0014）、トホグリフロジン群で-15.7IU/mL（P=0.0016）と、24週時点で有意な減少が認められた。ASTとALTについては、各群間で有意な差は認められなかった。同様に、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ（GGT）値も両群で有意に改善し、両群間で有意差はなかった（P=0.1244）。アルカリホスファターゼ値は、ピオグリタゾン群では有意に低下したが、トホグリフロジン群では低下しなかった（P=0.0389）。
□ 肝線維化の変化：ピオグリタゾンおよびトホグリフロジン投与24週後の肝硬変の変化をMR　elastographyによるliver stiffness measurement (MRE-LSM)を用いて評価したところ、ピオグリタゾン群で0.34kPa、トホグリフロジン群で0.14kPaの減少が認められ、ピオグリタゾン群でのみ有意であった。FIB-4 indexおよびIV型コラーゲン7Sについても、両群ともベースライン時と治療後で有意な差は認められなかった。WFA+-M2BPについては、両群ともベースライン時と比較して24週目に有意な減少が認められた（ピオグリタゾン群、トホグリフロジン群でそれぞれP=0.0092、P=0.0130）。
□ 血糖値および代謝パラメータの変化：HbA1cは両群で有意に改善し（ピオグリタゾン群、トホグリフロジン群でそれぞれP=0.0003、P=0.0013）、群間での差は有意ではなかった（P=0.1052）。さらに、HDLは、24週後の時点で、ピオグリタゾン群で9.7mg/dL、トホグリフロジン群で2.9mg/dL、それぞれ有意に上昇し、ピオグリタゾン群では、トホグリフロジン群に比べて有意な上昇が認められた（P=0.0037）。トリグリセリド値は、ピオグリタゾン群では有意に減少したが（P=0.0093）、トホグリフロジン群では減少しなかった（P=0.6423）。尿酸値は、トホグリフロジン群では有意に減少したが（P=0.0004）、ピオグリタゾン群では減少しなかった（P=0.2459）。
□ 酸化ストレス、アディポネクチン、CK-18フラグメント、およびケトン体の変化：尿中の8-OHdG濃度は、トホグリフロジン群で有意に低下したが（P=0.0005）、ピオグリタゾン群では低下しなかった（P=0.1138）。アディポネクチンは、ピオグリタゾン群で有意に増加したが（P=0.0003）、トホグリフロジン群では増加せず（P=0.1100）、その変化量は有意差を認めた（P<0.0001）。CK-18フラグメントM30抗原は肝細胞のアポトーシスの程度と相関する因子であるが、両群で有意に減少したが（トホグリフロジン群、ピオグリタゾン群でそれぞれP=0.0007、P=0.0048）、群間で有意な差は認めなかった（P=0.2345）。ケトン体であるアセト酢酸、3-ヒドロキシ酪酸は、トホグリフロジン群で有意に増加したが、ピオグリタゾン群では変化を認めなかった。
□ PNPLA3およびTM6SF2の解析：PNPLA3遺伝子型の解析はピオグリタゾン群（CC [n=2]、CG [n=8]、 GG [n=7]）、トホグリフロジン群（CC [n=5]、 CG [n=8]、 GG [n=8]）でPNPLA3の遺伝子型発現に両群で有意差を認めなかった。TM6SF2の遺伝子型は、ピオグリタゾン群（CC [n=14]、 CT [n=3]、 TT [n=0]）とトホグリフロジン群（CC [n=17]、 CG [n=3]、 GG [n=1]）で両群に有意差を認めなかった。さらにPNPLA3とTM6SF2の遺伝子型に基づいて層別化しても、両群で治療効果に有意な差は認められなかった。
（併用療法）
□ MRI-PDFFと肝機能検査の変化：ピオグリタゾンまたはトホグリフロジンの24週間の単剤投与、およびこれらの薬剤の24週間の追加併用療法による肝脂肪症の変化を、0週目、24週目、48週目にMRI-PDFFを用いて評価した。併用療法が施行された32名の解析（初回ピオグリタゾン投与群12例、初回トホグリフロジン投与群20例）において、ピオグリタゾンとトホグリフロジンの単独治療（24週間）ではPDFFがそれぞれ-5.56％、-3.36％改善したが併用療法24週間の追加によりPDFFがさらに-0.87％、-1.33％改善した。特に、トホグリフロジンの単独療法後にピオグリタゾンを加えた併用療法では、単剤療法に比べて有意な追加改善効果が得られた。同様にAST、ALTの変化もトホグリフロジンの単独療法後にピオグリタゾンを加えた併用療法では、単剤療法に比べて有意な追加改善効果が得られた。
□ 肝線維化指標の変化：ピオグリタゾンまたはトホグリフロジンの24週間の単剤投与、およびこれらの薬剤の24週間の追加併用療法による肝硬変の変化を、0週目、24週目、48週目にMRエラストグラフィを用いて評価した。最初の24週間の単剤投与試験では、ピオグリタゾンでのみMREの改善が認められた。トホグリフロジンの単独療法後にピオグリタゾンを加えた併用療法では、両剤の併用により48週目にベースラインと比較して有意な改善が認められた。WFA+M2BPは、初回のピオグリタゾン群とトホグリフロジン群のいずれも単剤で有意な改善を示したが、トホグリフロジンの単独療法後にピオグリタゾンを加えた併用療法では、単剤療法に比べて有意な追加改善効果が得られた。4コラーゲン7sは、初期治療としてピオグリタゾンを24週間投与した後に、ピオグリタゾンとトホグリフロジンの併用療法を24週間行った群でのみベースラインと比べ改善が認められた。
□ 体重の変化：ピオグリタゾン単独療法により24週間後にベースラインと比べ3.34%の体重増加が認められたが、トホグリフロジン併用により48週間後にはベースラインと比べ0.89％まで改善した。

英語
(Monotherapy) Changes in hepatic steatosis after 24 weeks of treatment with pioglitazone and tofogliflozin were evaluated using MRI-PDFF, and there was a 7.54% reduction in the pioglitazone group and a 4.12% reduction in the tofogliflozin group. 24-week ALT levels were -33.8 IU/mL (P<0.0001) in the pioglitazone group and -23.3 IU/mL (P=0.0115) in the tofogliflozin group compared to baseline.
Changes in liver fibrosis: After 24 weeks of treatment with pioglitazone and tofogliflozin, changes in liver stiffness were evaluated using MR elastography liver stiffness measurement (MRE-LSM). 0.34 kPa was observed in the pioglitazone group and 0.14 kPa in the tofogliflozin group.
HbA1c improved significantly in both groups (P=0.0003 and P=0.0013 in the pioglitazone and tofogliflozin groups, respectively), and the difference between groups was not significant (P=0.1052).
Urinary 8-OHdG levels were significantly decreased in the tofogliflozin group (P=0.0005) but not in the pioglitazone group (P=0.1138). Adiponectin was significantly increased in the pioglitazone group (P=0.0003) but not in the tofogliflozin group (P=0.1100), and the changes were significantly different (P<0.0001). CK-18 fragment M30 antigen was significantly decreased in both groups (P=0.0007 and P=0.0048 in the tofogliflozin and pioglitazone groups, respectively). Ketone bodies, acetoacetate and 3-hydroxybutyrate, were significantly increased in the tofogliflozin group, while no change was observed in the pioglitazone group.
Analysis of PNPLA3 and TM6SF2: Analysis of PNPLA3 genotype showed no significant difference in PNPLA3 genotype expression in pioglitazone group (CC: n=2, CG: n=8, GG: n=7) and tofogliflozin group (CC: n=5, CG: n=8, GG: n=8). There was no significant difference in the genotype of TM6SF2 between pioglitazone group (CC: n=14, CT: n=3, TT: n=0) and tofogliflozin group (CC: n=17, CG: n=3, GG: n=1). Furthermore, stratification based on PNPLA3 and TM6SF2 genotypes showed no significant difference in treatment efficacy between the two groups.
(Combination therapy) In an analysis of 32 patients who received the combination therapy (12 patients in the initial pioglitazone group and 20 patients in the initial tofogliflozin group), PDFF improved by -5.56% and -3.36%, respectively, with pioglitazone and tofogliflozin monotherapy (24 weeks), and the addition of 24 weeks of combination therapy improved PDFF by additionally -0.87% and -1.33%, respectively. Similarly, AST and ALT changes were also significantly improved by the combination therapy of tofogliflozin monotherapy followed by pioglitazone compared to monotherapy.
In the first 24-week monotherapy study, improvement in MRE was observed only with pioglitazone. but the combination of pioglitazone followed by tofogliflozin showed significant additional improvement compared to monotherapy.
Pioglitazone monotherapy resulted in 3.3% increase in body weight, but the combination therapy of pioglitazone and tofogliflozin offset this body weight gain.

個別症例データ共有計画/Plan to share IPD

日本語

英語

個別症例データ共有計画の詳細/IPD sharing Plan description

日本語

英語

試験進捗状況/Recruitment status

試験終了/Completed

プロトコル確定日/Date of protocol fixation

2017

年

11

月

15

日

倫理委員会による承認日/Date of IRB

2017

年

10

月

19

日

登録・組入れ開始（予定）日/Anticipated trial start date

2018

年

01

月

01

日

フォロー終了(予定)日/Last follow-up date

2020

年

11

月

27

日

入力終了(予定)日/Date of closure to data entry

データ固定（予定）日/Date trial data considered complete

2020

年

12

月

31

日

解析終了(予定)日/Date analysis concluded

2021

年

09

月

16

日

その他関連情報/Other related information

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英語

登録日時/Registered date

2017

年

12

月

11

日

最終更新日/Last modified on

2021

年

12

月

14

日

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