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試験進捗状況 一般募集中/Open public recruiting
UMIN試験ID UMIN000034143
受付番号 R000037950
試験名 周産期型および乳児型低ホスファターゼ症の病勢を反映する臨床的マーカーの探索
一般公開日(本登録希望日) 2018/09/18
最終更新日 2018/09/14

※ 本ページ収載の情報は、臨床試験に関する情報公開を目的として、UMINが開設しているUMIN臨床試験登録システムに提供された臨床試験情報です。
※ 特定の医薬品や治療法等については、医療関係者や一般の方に向けて広告することは目的としていません。


基本情報/Basic information
試験名/Official scientific title of the study 周産期型および乳児型低ホスファターゼ症の病勢を反映する臨床的マーカーの探索 SEARCH FOR CLINICAL MARKERS REFLECTING DISEASE BURDEN OF PERINATAL AND INFANTILE HYPOPHOSPHATASIA
試験簡略名/Title of the study (Brief title) HPPマーカー試験 Marker study in patients with HPP
試験実施地域/Region
日本/Japan

対象疾患/Condition
対象疾患名/Condition 低ホスファターゼ症  hypophosphatasia
疾患区分1/Classification by specialty
内分泌・代謝病内科学/Endocrinology and Metabolism 小児科学/Pediatrics
疾患区分2/Classification by malignancy 悪性腫瘍以外/Others
ゲノム情報の取扱い/Genomic information いいえ/NO

目的/Objectives
目的1/Narrative objectives1 主要目的として、周産期型及び乳児型低ホスファターゼ症(HPP)患者の臨床経過において、以下の項目の検討を行うことを目的とする。
>アスホターゼ アルファ(AA)などの治療介入の有無に関わらず、低ホスファターゼ症(HPP)における病勢の変化を多角的に描出し、病勢の変化と相関するマーカーの探索及び同定を行う。
>アスホターゼ アルファ(AA)などの治療介入の有無に関わらず、低ホスファターゼ症(HPP)における骨石灰化の程度および骨質の状態をレントゲン写真評価だけでなく、骨密度、骨塩量および骨代謝マーカーにより評価し骨石灰化症状の描出を行う。
The primary objectives of this study are to investigate the following matters in perinatal lethal/non-lethal and infantile HPP in clinical course:
>To identify candidate predictive markers that could correlate with the disease burden of bone manifestation in HPP
>To investigate bone calcification and bone quality by BMD, BMC and bone metabolism markers other than RSS and RGI-C, regardless of therapeutic intervention including Asfotase alfa treatment
目的2/Basic objectives2 その他/Others
目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others 副次的目的として、周産期型及び乳児型低ホスファターゼ症(HPP)患者の臨床経過において、以下の項目の検討を行うことを目的とする
>運動機能・発達に対する病勢及び症状の影響
>歯科症状に対する骨石灰化の程度の関連
>発達の程度、および発達と関連する病勢及び症状の探索
探索的目的として、周産期型および乳児型低ホスファターゼ症(HPP)の臨床経過において以下の項目を検討することを目的とする。
>呼吸機能の変化に関連する骨石灰化または生化学的因子の探索
>Health Outcomesの変化と相関する病勢または生化学的因子の探索
The secondary objectives of this study are to investigate the following matters in perinatal lethal/non-lethal HPP and infantile HPP in clinical course:
>To search for candidate factors to affect motor functions development
>To investigate association of the extent of whole body bone calcification with dental manifestations
>To investigate disease burden of developmental/mental delay, and to search for the factors associated with developmental/mental delay
試験の性質1/Trial characteristics_1
試験の性質2/Trial characteristics_2
試験のフェーズ/Developmental phase

評価/Assessment
主要アウトカム評価項目/Primary outcomes 観察項目として、HPPの症状を描出するために必要な以下の項目を登録後週数にて評価する
・RSS(Rickets severity scale)及びmRGI-C(modified Radiographic Impression of Change)を用いたレントゲン画像に基づく骨の評価(0,12,24,48,72,96週)
・観察期間開始時に人工呼吸法を実施していない患者については、Crying vital capacityなどの記録及び人工呼吸法の介入が必要になるまでの時間(0,12,24,48,72,96週)
・観察期間開始時または観察期間中、人工呼吸法を必要とした患者については、人工呼吸器のステータス、呼吸サポート時間(人工呼吸器使用時間または酸素吸入時間を含む)、人工呼吸器の換気回数、Crying vital capacityまたは酸素流量、人工呼吸器の圧、Oxygenation Indexおよび吸入酸素濃度(FiO2)、平均気道内圧(MAP)、Stroke Volume および Amplitude (0,12,24,48,72,96週)
・体重、身長、アームスパン、頭囲及び胸囲(0,12,24,48,72,96週)
・Denver IIに基づく粗大運動検査(24,48,72,96週)
・発達・運動評価;Kyoto Scale of Psychological Development(K式)(48,96週)
・歯科評価;
  ・臨床所見:部位ごとの歯の脱落数および時期、歯周ポケットの深さおよび出血の有無、動揺度、歯式(48,72,96週)
  ・レントゲン画像を用いた画像評価:歯の形態異常および歯齢(48,72,96週)
・聴覚検査:聴性脳幹反応(ABR)(0,24週)
>Evaluation of bone based on radiographs using Rickets Severity Scale (RSS) and modified Radiographic global impression of change(mRGI-C) as a validated scale of HPP(0, 12, 24, 48, 72, 96week)
>Time until intervention with artificial respiratory therapy becomes necessary in the patients who have not received artificial respiratory therapy at the beginning of the observation period (0, 12, 24, 48, 72, 96week)
>In the patients who have necessitated artificial respiratory therapy at the beginning of the observation period or during the observation period, evaluation will be made based on the status of artificial respirator, respiratory support time (including the duration of the use of artificial respirator or the duration of oxygen inhalation), frequency of ventilation with artificial respirator or oxygen flow rate, pressure of artificial respirator, and fraction of inspiratory oxygen (FiO2). (0, 12, 24, 48, 72, 96week)
>Body weight, height, arm span, head circumference and chest circumference will be determined and physical development will be examined and evaluated. (0, 12, 24, 48, 72, 96week)
>Intellectual and motor development will be evaluated using Kyoto Scale of Psychological Development (K scale). (48, 96week)
>The clinical course of HPP in teeth will be examined and evaluated on the basis of the clinical findings such as the number, time and site of teeth lost, depth of the periodontal pockets, periodontal bleeding, tooth mobility and dental formula, and imaging evaluation of morphological abnormalities of teeth and dental age on radiographs. (48, 72, 96week)
>Gross motor function test will be conducted using Denver IIgross motor development scale. (24, 48, 72, 96week)
>Hearing test will be conducted using the auditory brain stem response (ABR) to evaluate the status of impaired hearing. (0, 24week)
副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes >Health Outcomes
 >Health Outcomes/Quality of Life、:PedsQL及びCHAQの患者質問票(96週)
>Biomarker
Biomarkerとして、HPPの病勢を示すと考えられる以下の項目を評価・検討する
 >血漿中のPLP(ALP基質)、PL(PLPのALPによる分解産物)(0または臍帯血,12,24,48,72,96週)さらに、Metabolome(0または臍帯血,12,48週)により1次及び2次代謝物を網羅的に測定し、代謝マーカーの探索及び有用性を評価する。
 >血清中のP1NP、CTX、 Sclerostin、 FGF23、骨代謝に関わるマルチプレックス解析パネルを用いた骨代謝関連因子(ACTH、 IL-6、 DKK-1、 Insulin、 Leptin、 TNFalpha、 OPG、 OC (Osteocalcin)、 OPN (Osteopontin)、 Sclerostin、 IL-1beta、 PTH、 FGF-23 及びRANKL)を骨代謝マーカーとして測定し、骨形成の状態を反映するマーカーの探索および有用性を検討する。(0または臍帯血,12,48週)
 >DXAを用いてBMC、BMDを測定し、HPP患者の骨形成過程の定量化を行って骨化マーカーとする。さらにDXAによりLean Body Massを測定し、筋肉量を定量的に筋マーカーとして測定する。(48,96週)
>aEEG (amplitude-integrated EEG)を用いて、HPP患者の脳波検査を行い知的・運動発達マーカーとして測定する。(0週)
>以下の血液または尿生化学的検査項目を生化学的マーカーとして測定し、HPP患者の病勢との関係を検討する。(0,12,24,48,72,96週)
 >血液生化学検査:血清ALP、intact PTH、血清カルシウム、血清無機リン、25(OH)ビタミンD、BUN、血清クレアチニン、アルブミン
 >尿検査:ホスホエタノールアミン、カルシウム、無機リン、クレアチニン
Health Outcomes
>ADL will be evaluated using PedsQL and CHAQ. (96week)
Biomarkers
>PLP, PL (0 or cord blood sample, 12, 24, 48, 72, 96week) and metabolites detected by metabolome technology in plasma 0 or cord blood, 12, 48week will be determined to evaluate the usefulness as metabolic markers
>P1NP, CTX, Sclerostin, FGF23 and factors related with bone metabolism tested by multi-plex analysisin serum will be determined as bone metabolism markers to investigate the usefulness as markers reflecting bone quality (0 or cord blood, 12, 48week)
>Bone mineral content and bone mineral density will be determined as the markers for ossification using dual-energy X-ray absorptiometry, and the bone mass in the process of ossification in HPP patients will be quantified. Moreover, Lean Body Mass will be determined by DXA as a quantitative marker for muscle mass (48, 96week)

基本事項/Base
試験の種類/Study type 観察/Observational

試験デザイン/Study design
基本デザイン/Basic design
ランダム化/Randomization
ランダム化の単位/Randomization unit
ブラインド化/Blinding
コントロール/Control
層別化/Stratification
動的割付/Dynamic allocation
試験実施施設の考慮/Institution consideration
ブロック化/Blocking
割付コードを知る方法/Concealment

介入/Intervention
群数/No. of arms
介入の目的/Purpose of intervention
介入の種類/Type of intervention
介入1/Interventions/Control_1

介入2/Interventions/Control_2

介入3/Interventions/Control_3

介入4/Interventions/Control_4

介入5/Interventions/Control_5

介入6/Interventions/Control_6

介入7/Interventions/Control_7

介入8/Interventions/Control_8

介入9/Interventions/Control_9

介入10/Interventions/Control_10


適格性/Eligibility
年齢(下限)/Age-lower limit
1 日/days-old 以上/<=
年齢(上限)/Age-upper limit
183 日/days-old 以下/>=
性別/Gender 男女両方/Male and Female
選択基準/Key inclusion criteria 選択基準
以下の選択基準のうち、「1」「2」「5」のすべて及び「3 」または「4」のいずれかを満たし、除外基準のいずれにも該当しない患者を研究対象として登録する。性別は問わない。
選択基準
1. アスホターゼ アルファ(AA)の治療を受けていない
2. 登録時年齢が6ヶ月未満
3. 低ホスファターゼ症と診断された患者
4. 以下に示した(1)~(6)の項目のいずれかを満たし、医師が低ホスファターゼ症(HPP)の可能性が高いと判断する者
(1)血清中総ALP値が年齢・性別基準値を下回っている
(2)胎児エコーにて
1)著名な四肢短縮(妊娠中後期におけるFL(大腿骨長)が-4SD以下)
2)骨幹端の不整像
3)頭蓋癆(プローブによる軽度の圧迫による頭蓋骨の変形)
4)胸郭低形成
(3)胎児CTにて
1)全身の著名な骨化不全
2)長管骨の短縮
3)骨幹端でのCupping像
4)胸郭低形成
(4)以下に示す低ホスファターゼ症(HPP)に特徴的なレントゲン画像所見を有する
1)骨幹端のフレア及び摩耗
2)全身性の骨減少症
3)成長軟骨帯の拡大
4)骨幹端におけるX線透過性の舌様突出像または硬化の領域
(5)以下の低ホスファターゼ症(HPP)関連所見に2項目以上当てはまる
1)以下の既往歴または現病歴
1.出生前または後の非外傷性骨折
2.骨折治癒遅延
2)腎石灰化沈着症および血清カルシウム濃度上昇の既往
3)頭蓋骨縫合早期癒合症
4)呼吸器系の機能障害またはくる病様胸郭変形
5)ビタミンB6依存性けいれん発作
6)成長障害
(6)組織非特異的アルカリホスファターゼをコードするALPL遺伝子の変異が確認されている
5.代諾者から書面で同意取得が可能な患者
1.Patients who have not been treated with asfotase alfa
2.Patients aged younger than 6 months at the time of enrollment
3.Patients diagnosed as hypophosphatasia
4.Patients who fall under any of the following items (1) to (6), and who are judged by the physicians to be likely to have HPP
(1)The serum total ALP level is lower than the standard value for the age and gender.
(2)Fetal ultrasound findings
1)Markedly short extremities (femur length (FL) of -4SD or less in the second and third pregnancy trimesters)
2)Fraying of metaphysis
3)Craniotabes (deformation of the cranial bone by mild compression by a probe)
4)Thoracic hypoplasia
(3)Fetal CT findings
1)Marked ossification insufficiency in the whole body
2)Shortening of long bones
3)Metaphyseal cupping
4)Thoracic hypoplasia
(4)Following radiographic findings unique to HPP
1)Metaphyseal flaring and fraying
2)Systemic osteopenia
3)Enlargement of growth cartilage area
4)Findings of the metaphyseal radiolucent tongue-like protrusion or sclerosis
(5)Two or more items in the following HPP-related findings are satisfied.
1)Past or present history of the following conditions
1.Prenatal or postnatal non-traumatic fracture
2.Delay in fracture healing
2)Past history of nephrocalcinosis and hypercalcemia
3)Craniosynostosis
4)Respiratory dysfunction or rickets-like thoracic deformation
5)Vitamin B6-dependent convulsive seizures
6)Failure to thrive
(6)Mutation in the ALPL gene encoding tissue-nonspecific alkaline phosphatase has been identified.
5.Patients for whom informed consent can be obtained in writing from their legally authorized representatives
除外基準/Key exclusion criteria 1.ビタミンD欠乏症によるくる病など低ホスファターゼ症(HPP)以外を原因とするくる病と診断される患者
2.骨形成不全症、屈曲肢異形成症など低ホスファターゼ症(HPP)以外を原因とする骨系統疾患と診断される者
3.血清カルシウム濃度またはリン濃度が研究実施施設の施設基準値下限を下回る患者
4.血清中総ALP値が年齢・性別相当の基準下限値を下回らない
5.本邦または各医療機関において未承認の治療薬、医療機器または治療法を使用する治験に参加している患者
6.研究実施する者の判断のもと、本研究参加が不可能と判断される臨床的に重大な疾患がある患者
1.Patients diagnosed as having rickets from causes other than HPP, such as vitamin D deficient rickets
2.Patients diagnosed as skeletal dysplasia other than HPP, such as osteogenesis imperfecta and campomelic dysplasia
3.Patients with serum calcium concentrations or phosphorus concentrations lower than the lower limit of the institutional standard values of the study sites
4.The serum total ALP level is not lower than the lower limit of the standard values for corresponding age and gender.
5.Patients participating in clinical trials using the drugs, medical devices or treatment methods that are not approved in Japan or at study sites
6.Patients having clinically significant diseases, who is judged by investigators not to be able to participate in this study
目標参加者数/Target sample size 20

責任研究者/Research contact person
責任研究者名/Name of lead principal investigator 窪田 拓生 Takuo Kubota
所属組織/Organization 大阪大学 Osaka University
所属部署/Division name 大学院医学系研究科 小児科学 Dept. of Pediatrics, Graduate School of Medicine
住所/Address 大阪府吹田市山田丘2-2 2-2 Yamadaoka, Suita, Osaka, Japan
電話/TEL 06-6879-3932
Email/Email tkubota@ped.med.osaka-u.ac.jp

試験問い合わせ窓口/Public contact
試験問い合わせ窓口担当者名/Name of contact person 窪田 拓生 Takuo Kubota
組織名/Organization 大阪大学 Osaka University
部署名/Division name 大学院医学系研究科 小児科学 Dept. of Pediatrics, Graduate School of Medicine
住所/Address 大阪府吹田市山田丘2-2 2-2 Yamadaoka, Suita, Osaka, Japan
電話/TEL 06-6879-3932
試験のホームページURL/Homepage URL
Email/Email tkubota@ped.med.osaka-u.ac.jp

実施責任組織/Sponsor
機関名/Institute 大阪大学 Osaka University
機関名/Institute
(機関選択不可の場合)

部署名/Department

研究費提供組織/Funding Source
機関名/Organization その他 Alexion Pharma GK
機関名/Organization
(機関選択不可の場合)
アレクシオンファーマ合同会社
組織名/Division
組織の区分/Category of Funding Organization 営利企業/Profit organization
研究費拠出国/Nationality of Funding Organization


その他の関連組織/Other related organizations
共同実施組織/Co-sponsor

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)


他機関から発行された試験ID/Secondary IDs
他機関から発行された試験ID/Secondary IDs いいえ/NO
試験ID1/Study ID_1
ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

試験ID2/Study ID_2
ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

治験届/IND to MHLW

試験実施施設/Institutions
試験実施施設名称/Institutions

その他の管理情報/Other administrative information
一般公開日(本登録希望日)/Date of disclosure of the study information
2018 09 18

試験進捗状況/Progress
試験進捗状況/Recruitment status 一般募集中/Open public recruiting
プロトコル確定日/Date of protocol fixation
2018 05 08
登録・組入れ開始(予定)日/Anticipated trial start date
2018 05 08
フォロー終了(予定)日/Last follow-up date
入力終了(予定)日/Date of closure to data entry
データ固定(予定)日/Date trial data considered complete
解析終了(予定)日/Date analysis concluded

関連情報/Related information
プロトコル掲載URL/URL releasing protocol
試験結果の公開状況/Publication of results 未公表/Unpublished
結果掲載URL/URL releasing results
主な結果/Results

その他関連情報/Other related information 周産期型及び乳児型低ホスファターゼ症の観察研究 Observational study of perinatal and infantile hypophosphatasia

管理情報/Management information
登録日時/Registered date
2018 09 14
最終更新日/Last modified on
2018 09 14


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研究計画書
登録日時 ファイル名

研究症例データ仕様書
登録日時 ファイル名

研究症例データ
登録日時 ファイル名


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