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一般向け試験名/Public title

日本語
希少がんを対象とした循環腫瘍DNAを用いた遺伝子パネル検査研究
-MASTER KEYレジストリ研究（NCCH1612）附随研究-

英語
Circulating Tumor DNA Sequencing Study for Rare Cancers: an Ancillary Research Study to the MASTER KEY Registry Study (NCCH1612)

一般向け試験名略称/Acronym

日本語
希少がんを対象とした循環腫瘍DNAを用いた遺伝子パネル検査研究

英語
Circulating Tumor DNA Sequencing Study for Rare Cancers

科学的試験名/Scientific Title

日本語
希少がんを対象とした循環腫瘍DNAを用いた遺伝子パネル検査研究
-MASTER KEYレジストリ研究（NCCH1612）附随研究-

英語
Circulating Tumor DNA Sequencing Study for Rare Cancers: an Ancillary Research Study to the MASTER KEY Registry Study (NCCH1612)

科学的試験名略称/Scientific Title:Acronym

日本語
希少がんを対象とした循環腫瘍DNAを用いた遺伝子パネル検査研究

英語
Circulating Tumor DNA Sequencing Study for Rare Cancers

試験実施地域/Region

日本/Japan

対象疾患名/Condition

日本語
希少がん、主要がん種の希少組織亜型、原発不明がん

英語
Rare cancers, Rare hisotogical subtypes of major cancers, Carcinoma of unknown primary

疾患区分1/Classification by specialty

血液・腫瘍内科学/Hematology and clinical oncology	消化器外科(消化管）/Gastrointestinal surgery

疾患区分2/Classification by malignancy

悪性腫瘍/Malignancy

ゲノム情報の取扱い/Genomic information

はい/YES

目的1/Narrative objectives1

日本語
1) 希少がん（固形腫瘍）患者を対象に、循環腫瘍DNA(circulating tumor DNA; ctDNA)を用いた次世代シークエンサー検査（NGS）を行い、血液検体を用いた希少がん患者の遺伝子異常の種類と検出割合等を解析する。
2) MASTER KEYレジストリ研究（NCCH1612）で得られた患者情報と本附随研究で得られた腫瘍遺伝子異常情報を統合し、がん種別遺伝子異常の頻度、遺伝子異常別治療法の分布、各治療に対する奏効割合などの解析を行う。

英語
1) To analyze the types and incidence of genetic alterations in rare cancer (solid tumor) patients using circulating tumor DNA (ctDNA) next generation sequencing (NGS) analysis.
2) To analyze the cancer specific gene alterations, treatment details according to each gene alteration, treatment outcome, etc., by integrating the MASTER KEY Registry study (NCCH1612) clinicopathological data and the genetic information gained from this research study.

目的2/Basic objectives2

その他/Others

目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

日本語
希少がん患者を対象に、Guardant360の遺伝子パネルの有用性を評価する

英語
Analyze the clinical utility of Guardant360 gene panel for ctDNA in rare cancers.

試験の性質1/Trial characteristics_1

探索的/Exploratory

試験の性質2/Trial characteristics_2

試験のフェーズ/Developmental phase

該当せず/Not applicable

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

日本語
① 1つ以上の遺伝子異常を持つ患者の割合（希少がん全体および組織学的分類別）
② 特定の遺伝子ごとの異常を有する患者の割合（希少がん全体および組織学的分類別）

英語
1) Overall incidence of any genetic alterations(analyzed in all rare cancer patients cohort and in each histopathlological subgroup cohort)
2) Incidence of individual genetic alteration(analyzed in all rare cancer patients cohort and in each histopathlological subgroup cohort)

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

日本語
腫瘍組織の遺伝子異常との一致割合、遺伝子異常別治療法の分布、各治療に対する奏効割合、など

英語
To investigate the congruence of the reported gene alterations from this research study and tissue-based NGS from prior tests, treatment patterns according to each gene alteration, response to treatment, etc.

試験の種類/Study type

観察/Observational

基本デザイン/Basic design

ランダム化/Randomization

ランダム化の単位/Randomization unit

ブラインド化/Blinding

コントロール/Control

層別化/Stratification

動的割付/Dynamic allocation

試験実施施設の考慮/Institution consideration

ブロック化/Blocking

割付コードを知る方法/Concealment

群数/No. of arms

介入の目的/Purpose of intervention

介入の種類/Type of intervention

介入1/Interventions/Control_1

日本語

英語

介入2/Interventions/Control_2

日本語

英語

介入3/Interventions/Control_3

日本語

英語

介入4/Interventions/Control_4

日本語

英語

介入5/Interventions/Control_5

日本語

英語

介入6/Interventions/Control_6

日本語

英語

介入7/Interventions/Control_7

日本語

英語

介入8/Interventions/Control_8

日本語

英語

介入9/Interventions/Control_9

日本語

英語

介入10/Interventions/Control_10

日本語

英語

年齢（下限）/Age-lower limit

16

歳/years-old

以上/<=

年齢（上限）/Age-upper limit

適用なし/Not applicable

性別/Gender

男女両方/Male and Female

選択基準/Key inclusion criteria

日本語
1) 登録時年齢が16歳以上。
2) 本附随研究MASTER KEYレジストリ研究（NCCH1612）の適格規準を満たし、NCCH1612への参加について同意が得られている（NCCH1612への登録は、本附随研究に関する登録・検査前に行うこと）。
3) 参加について患者本人から文書で同意が得られている。20歳未満の患者では、法的に認められた代諾者による同意を必須とする。ただし、説明の内容を理解し、同意の意志があっても、神経症状により患者本人の署名が困難でありかつ患者本人が希望する場合には、患者本人の同意の確認の署名を代筆者が行っても良い。（代筆者は以下の者から患者本人が指名する。被験者の配偶者、成人の子、父母、成人の兄弟姉妹、成人の孫、祖父母、同居の親族またはそれらの近親者に準ずると考えられる者。）

英語
1) Patients aged 16 years or older at registration.
2) Patients who meet the eligible criteria for the MASTER KEY Registry study (NCCH1612) and have provided a written consent to the MASTER KEY Registry study (NCCH1612). (Enrollment into the MASTER KEY Registry study (NCCH1612) must be done before enrollment into this research study.
3) Patients who provided a written consent to participate in the study (for patients less than 20 years of age, their legally acceptable representative must give consent). For patients who have a will to consent but are physically unable to provide a signature, an allograph by a relative is applicable.

除外基準/Key exclusion criteria

日本語
なし

英語
none

目標参加者数/Target sample size

100

責任研究者/Name of lead principal investigator

日本語

名	昇
ミドルネーム
姓	山本

英語

名	Noboru
ミドルネーム
姓	Yamamoto

所属組織/Organization

日本語
国立がん研究センター中央病院

英語
National Cancer Center Hospital

所属部署/Division name

日本語
先端医療科

英語
Department of Experimental Therapeutics

郵便番号/Zip code

113-0033

住所/Address

日本語
東京都中央区築地5-1-1

英語
5-1-1 Tsukiji, Chuo-ku, Tokyo, 104-0045, Japan

電話/TEL

03-3542-2511

Email/Email

nbryamam@ncc.go.jp

試験問い合わせ窓口担当者/Name of contact person

日本語

名	ひとみ
ミドルネーム
姓	大熊

英語

名	Hitomi
ミドルネーム
姓	Okuma

組織名/Organization

日本語
国立がん研究センター中央病院

英語
National Cancer Center Hospital

部署名/Division name

日本語
臨床研究支援部門　研究企画推進部　臨床研究支援室/乳腺・腫瘍内科

英語
Clinical Trial Management Section, Research Management Division/Department of Breast and Medical Onc

郵便番号/Zip code

113-0033

住所/Address

日本語
東京都中央区築地5-1-1

英語
5-1-1 Tsukiji, Chuo-ku, Tokyo, 104-0045, Japan

電話/TEL

03-3542-2511

試験のホームページURL/Homepage URL

Email/Email

hsumiyos@ncc.go.jp

機関名/Institute

日本語
国立研究開発法人国立がん研究センター

英語
National Cancer Center Hospital

機関名/Institute
（機関選択不可の場合）

日本語
国立がん研究センター中央病院

部署名/Department

日本語
乳腺・腫瘍内科

個人名/Personal name

日本語

英語

機関名/Organization

日本語
その他

英語
Medical Affairs Japan/Asia
Guardant Health Inc

機関名/Organization
（機関選択不可の場合）

日本語
Guardant Health Inc

組織名/Division

日本語
Medical Affairs Japan/Asia

組織の区分/Category of Funding Organization

営利企業/Profit organization

研究費拠出国/Nationality of Funding Organization

日本語
米国

英語
USA

共同実施組織/Co-sponsor

日本語

英語

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)

日本語

英語

組織名/Organization

日本語
国立がん研究センター研究倫理審査委員会

英語
National Cancer Center Institutional Review Board

住所/Address

日本語
東京都中央区築地5-1-1

英語
5-1-1 Tsukiji, Chuo-ku, Tokyo, 104-0045, Japan

電話/Tel

03-3542-2511

Email/Email

NCC_IRBoffice@ml.res.ncc.go.jp

他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

いいえ/NO

試験ID1/Study ID_1

ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

日本語

英語

試験ID2/Study ID_2

ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

日本語

英語

治験届/IND to MHLW

試験実施施設名称/Institutions

国立がん研究センター中央病院

一般公開日（本登録希望日）/Date of disclosure of the study information

2018

年

10

月

22

日

プロトコル掲載URL/URL releasing protocol

https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2021.732525/full

試験結果の公開状況/Publication of results

最終結果が公表されている/Published

結果掲載URL/URL related to results and publications

https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2021.732525/full

組み入れ参加者数/Number of participants that the trial has enrolled

100

主な結果/Results

日本語
98人の患者が分析されました。結果の平均回転時間は9.5日でした。76人の患者の血漿中で遺伝子変異が検出され、1人あたりの中央値が2.8個の変異でした。60人の患者にはおそらく有害な変異がありました。血漿NGSの結果に基づく一致療法を受けた5人の患者がいました。2人は標的療法中に既知の耐性変異を発展しました。VAFが5％以上の変異を持つ患者は、VAFが低い患者と比較して有意に短い生存期間を持っていました。

英語
Ninety-eight patients were analyzed. Mean turn-around-time for results was 9.5 days. Seventy-six patients had detectable gene alterations in plasma, with a median of 2.8 alterations/patient. Five received matched-therapy based on plasma NGS results. Two developed known resistance mutations while on targeted therapy. Patients with an alteration having VAF 5% and over had a significantly shorter survival compared to those of lower VAF.

主な結果入力日/Results date posted

2023

年

10

月

16

日

結果掲載遅延/Results Delayed

結果遅延理由/Results Delay Reason

日本語

英語

最初の試験結果の出版日/Date of the first journal publication of results

参加者背景/Baseline Characteristics

日本語
血漿NGS検査は、MASTER KEYプロジェクト（4）の基準に合致し、2018年11月から2019年1月の間に血漿NGS検査の書面による同意を提供した、16歳以上の進行/転移性のまれな固形腫瘍患者に実施されました。事前治療回数に制限はありませんで、薬物治療未経験および薬物治療済みの患者の両方が含まれていました。血液は、初期薬物療法前、疾患進行時、または治療中に収集されました。まれながんは、日本の人口10万人あたりの年間発生率が6/100,000以下のがんと定義されました。臨床データは患者の電子医療記録から取得されました。血漿検査を受けた患者の中で、血液採取から6か月以内に収集されたアーカイブ形式のホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）腫瘍組織試料が利用可能な患者も組織NGS検査を受けました。

この研究の主要なエンドポイントは、血漿NGS検査による変異検出率でした。二次エンドポイントには、血漿NGSと組織NGS検査の報告された遺伝子変異の一致度、変異に応じた適切な治療の適用、治療への応答、および生存が含まれていました。

この研究は、国立がんセンターの倫理委員会によって承認され、ヘルシンキ宣言の原則に完全に適合して実施されました。

英語
Plasma NGS tests were performed on patients 16 years or older with advanced/metastatic rare solid tumors who matched the criteria for the MASTER KEY Project and who provided written consent for plasma NGS testing between November 2018 to January 2019. The number of prior therapies was not restricted, allowing both pharmacotherapy naive and pharmacotherapy-treated patients to be included. Blood was collected prior to initial pharmacotherapy, at the time of disease progression, or while on treatment. Rare cancer was defined as cancer with an annual incidence less than/or 6/100,000 population in Japan. Clinical data were obtained from the patients electronic medical records. Among the patients who underwent plasma testing, those with available archival formalin-fixed paraffin-embedded tumor tissue specimens collected within six months of blood draw were also tested with tissue NGS. The primary endpoint of the study was the alteration detection rate by plasma NGS testing. Secondary endpoints included the congruence of the reported gene alterations between plasma NGS and tissue NGS testing, application of relevant treatment according to the alterations, response to treatment, and survival. This study was approved by the National Cancer Center Institutional Review Board and was conducted in full concordance with the principles of the Declaration of Helsinki.

参加者の流れ/Participant flow

日本語
プラズマDNAのNGSアッセイはGuardant360（Guardant Health, Inc、カリフォルニア州レッドウッドシティ）を使用して実施されました。患者の血液サンプルのプラズマから遊離DNAを分離しました。Guardant360は、対象となるハイブリッドキャプチャベースのNGSパネルテストで、研究時点では73の遺伝子でポイント変異、23の遺伝子で挿入・削除変異（indels）、18の遺伝子で増幅、および6つの遺伝子で融合を検出しました（Supplementary Figure S1）。DNAの分離、シーケンシング、およびデータ解析の詳細なプロトコルは報告されています（5）。検出された遺伝子変異は、それらの対応可能なレベルに分類されました。対応可能性は、承認済みの対象指向薬または現在臨床試験中の実験的な対象指向薬への感受性/耐性の潜在的な基づき予測されました。証拠レベルは、がん診断と治療のための次世代シーケンスに関する臨床実務ガイダンス（6）に従って各遺伝子変異に追加され、CanDL（https://candl.osu.edu/browse）、Cancer Genome Interpreter（https://www.cancergenomeinterpreter.org/biomarkers）、CIViC（https://civic.genome.wustl.edu/home）、およびOncoKB（https://www.oncokb.org/）などのがんゲノム知識データベースを使用しました。次のエビデンスレベルが各遺伝子変異に割り当てられました：レベル1A、腫瘍タイプのための薬事医療機器庁（PMDA）承認バイオマーカー；1B、米国FDA承認の腫瘍タイプ用バイオマーカー（PMDA承認なし）または前向き分子駆動型臨床試験で検証されたバイオマーカー；2A、前向き臨床試験の亜集団分析で特定されたバイオマーカー；2B、異なる腫瘍タイプの承認されたバイオマーカーまたは臨床実用性を支持するエビデンスを持つバイオマーカー；3A、少なくとも1つのケースレポートからの概念証明のエビデンスを持つバイオマーカー；3B、in vitro/in vivo実験から得られたエビデンスを持つバイオマーカー；および4、がんにおける他の遺伝子変異。本研究では、エビデンスレベル1A-3Aの遺伝子変異は薬物選択に対する対応可能と判断されました。

英語
NGS assay of plasma DNA was carried out using Guardant360 (Guardant Health, Inc, Redwood City, CA). Cell-free DNA was isolated from plasma of patients blood samples. Guardant360 is a targeted, hybrid-capture-based NGS panel test which, at the time of the study, detected point mutations in 73 genes, insertion-deletion mutations (indels) in 23 genes, amplifications for 18 genes, and fusions of six genes (Supplementary Figure S1). Detailed protocols for DNA isolation, sequencing and data analysis have been reported (5). The detected gene alterations were then classified according to their actionable levels. Actionability was predicted based on potential sensitivity/resistance to either an approved targeted agent or an experimental targeted agent currently in clinical trials. Evidence levels were added to each gene alteration according to Clinical Practice Guidance for Next Generation Sequencing in Cancer Diagnosis and Treatment (6) using cancer genome knowledge databases, such as CanDL (https://candl.osu.edu/browse), Cancer Genome Interpreter (https://www.cancergenomeinterpreter.org/biomarkers), CIViC (https://civic.genome.wustl.edu/home), and OncoKB (https://www.oncokb.org/). The following levels of evidence were assigned to each gene alteration: level 1A, a Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA)-approved biomarker for the tumor type; 1B, a United States FDA-approved biomarker for the tumor type (not approved by the PMDA) or a biomarker verified by a prospective molecularly driven clinical trial; 2A, a biomarker identified by subgroup analysis in a prospective clinical trial; 2B, an approved biomarker for a different tumor type or a biomarker with evidence supporting its clinical utility; 3A, a biomarker with evidence of proof-of-concept in at least one case report; 3B, a biomarker with evidence obtained from in vitro/in vivo experiments; and 4, other gene mutations in cancer. In the present study, gene alterations with evidence levels 1A-3A were judged as actionable for drug selection.

有害事象/Adverse events

日本語
Not applicable

英語
Not applicable

評価項目/Outcome measures

日本語
治療への奏効は（RECIST）バージョン1.1（8）に従って評価されました。生存分析は、血液サンプル採取日から関連イベントの日付までの時間間隔によって定義されました。全生存（OS）の場合、適格なイベントは死亡またはフォローアップの喪失でした。進行フリー生存（PFS）の場合、イベントの日付は治療中断の日付、疾患進行の日付、または臨床連絡の最終知られた日付（患者がフォローアップ喪失した場合）のいずれか早い日付でした。研究期間中に死亡/進行しなかった患者については、アウトカットと考えられました。生存曲線はKaplan-Meier法によって推定され、ログランクテストを使用して比較されました。OSのハザード比（HR）はCox回帰モデルを使用して計算されました。すべての仮説検定は、両側有意水準alpha = 0.05で実施されました。データはJMP Proバージョン13.0.0（SAS Institute、Cary、NC、USA）を使用して分析されました。

英語
Response to treatment was assessed according to version 1.1 of the Response Evaluation Criteria in Solid Tumor. Survival analyses were defined by the time interval from the date of blood sample extraction to the date of the relevant event. For Overall Survival (OS), qualifying events were death or loss of follow-up. For Progression Free Survival (PFS), the event date was the earliest of the date of discontinuation of therapy, the date of disease progression, or the last known date of clinical contact

個別症例データ共有計画/Plan to share IPD

日本語

英語

個別症例データ共有計画の詳細/IPD sharing Plan description

日本語

英語

試験進捗状況/Recruitment status

試験終了/Completed

プロトコル確定日/Date of protocol fixation

2018

年

09

月

21

日

倫理委員会による承認日/Date of IRB

2018

年

10

月

25

日

登録・組入れ開始（予定）日/Anticipated trial start date

2018

年

11

月

05

日

フォロー終了(予定)日/Last follow-up date

2019

年

11

月

05

日

入力終了(予定)日/Date of closure to data entry

データ固定（予定）日/Date trial data considered complete

解析終了(予定)日/Date analysis concluded

その他関連情報/Other related information

日本語
末梢血検体からctDNAを抽出し、Guardant Health, IncのNGSパネルを用いて、希少がん患者の血液内腫瘍遺伝子異常の種類と検出割合等を測定する。本附随研究で得られた遺伝子異常情報とMASTER KEYレジストリ研究（NCCH1612）で得られた患者情報を統合し、がん種別の遺伝子異常の種類と割合等を解析する。

英語
Blood samples from rare cancer patients will be collected and tested by Guardant Health, Inc. gene panel to analyse the types and incidence of genetic alterations in rare cancer (solid tumor) patients. The genetic alteration results will also be integrated with the MASTER KEY Registry study (NCCH1612) clinicopathological data to further analyze the cancer specific gene alteration rate, etc.

登録日時/Registered date

2018

年

10

月

05

日

最終更新日/Last modified on

2023

年

10

月

16

日

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