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試験進捗状況 一般募集中/Open public recruiting
UMIN試験ID UMIN000034464
受付番号 R000039306
試験名 早発卵巣不全患者の挙児を目的とする、卵巣組織の凍結保存、賦活化ならびに自家移植治療
一般公開日(本登録希望日) 2018/10/12
最終更新日 2018/10/12

※ 本ページ収載の情報は、臨床試験に関する情報公開を目的として、UMINが開設しているUMIN臨床試験登録システムに提供された臨床試験情報です。
※ 特定の医薬品や治療法等については、医療関係者や一般の方に向けて広告することは目的としていません。


基本情報/Basic information
試験名/Official scientific title of the study 早発卵巣不全患者の挙児を目的とする、卵巣組織の凍結保存、賦活化ならびに自家移植治療 Cryopreservation, activation and autografting of ovarian tissues for infertility treatment in patients with primary ovarian in sufficiency (POI)
試験簡略名/Title of the study (Brief title) 早発卵巣不全患者の不妊治療 Infertility treatment for patients with primary ovarian insufficiency (POI)
試験実施地域/Region
日本/Japan

対象疾患/Condition
対象疾患名/Condition 不妊を主訴とする早発卵巣不全症例
確実に早発卵巣不全になる事が予測できる症例
POI patients with a chief complaint of infertility.
Patients who are predicted to become POI.
疾患区分1/Classification by specialty
産婦人科学/Obsterics and gynecology
疾患区分2/Classification by malignancy 悪性腫瘍以外/Others
ゲノム情報の取扱い/Genomic information はい/YES

目的/Objectives
目的1/Narrative objectives1 早発卵巣不全不妊患者において、安全な卵巣組織凍結および凍結卵巣融解後の移植を確立する。また、早発卵巣不全不妊女性の卵胞発育を促し、妊娠を成立させる方法を確立する。 To develop a safe ovarian tissue cryopreservation and subsequent autografting after thawing as well as a method to achieve successful follicle growths and pregnancies for POI patients.
目的2/Basic objectives2 安全性・有効性/Safety,Efficacy
目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

試験の性質1/Trial characteristics_1 検証的/Confirmatory
試験の性質2/Trial characteristics_2 実務的/Pragmatic
試験のフェーズ/Developmental phase 第Ⅲ相/Phase III

評価/Assessment
主要アウトカム評価項目/Primary outcomes 卵胞活性化療法(IVA: in vitro activation)後の卵胞発育率をベースライン値と比較する。 Comparison of follicle growth rates after IVA (in vitro activation) treatment with those of base line numbers.
副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes  残存卵胞の有無を評価するため、術前に採血を行い、血中の初期卵胞バイオマーカーの測定を行う。さらに摘出卵巣の卵巣組織の一部を用いて、凍結融解前後の卵子の状態を構造的、組織細胞学的に評価する。また、IVAの有効性および残存卵胞の有無を評価するため、卵巣組織の一部を用いて卵巣組織培養、超音波・遠赤外線による卵巣組織スキャン、卵巣組織検査(卵胞カウント、線維化評価、抗甲状腺抗体、炎症性変化)を行う。
 卵巣移植時のhCGによる血管新生因子産生誘導の効果を判定するため、卵巣移植術前に子宮内膜の一部を採取し、関連遺伝子およびタンパクの発現量を定量する。さらに、hCG投与後に血中VEGF濃度を測定する。
 特殊な早発卵巣不全であるResistant Ovary Syndrome(ROS)では、採血を行い抗FSH抗体、FSHR抗体の測定、原因遺伝子の遺伝子解析、卵巣構造の組織解析、線状切開後の血中CCN成長因子の測定を行う。
 IVA後はホルモン療法により卵巣刺激を行い、血中エストラジオール、プロゲステロン、FSH、LHを測定しながら、卵胞発育を誘導して体外受精を行い、採卵率、卵子成熟率、受精率、良好胚獲得率、妊娠率、流産率をベースライン値と比較する。
To evaluate the presence of residual follicles, we measure the levels of serum biomarker for early follicles before ovariectomy. Using part of the ovarian tissue, we evaluate the conditions of the follicles and oocytes after thawing structurally and histologically. To evaluate the efficacy and presence of residual follicles, part of the ovarian tissues is used for cultivation, ultrasound/ Far infrared ray scanning and histological examination (follicle count, fibrotic evaluation, antithyroid antibody and inflammatory change) to evaluate the effect of IVA and the presence of residual follicles.
To judge the effect of hCG on induction of angiogenetic factors production after autografting, we collect part of uterine endometrium before autografting and determine the expression levels of related genes and proteins in neovascularization. We further measure serum VEGF levels after hCG administration.
In the case of very rare type of POI, Resistant Ovary Syndrome (ROS), we detect anti-FSH and FSHR antibodies, analyze their responsible genes and ovarian tissue structures, and measure serum levels of CCN growth factors after linear cutting of ovarian cortex.
After IVA, we perform ovarian stimulation by hormonal therapy. Under evaluation of estradiol, progesterone, FSH, LH levels, we stimulate follicle growth for subsequent IVF. We compare the proportions of oocyte retrieval, oocyte maturation, fertilization, high-quality embryos, pregnancy and abortion with those of base line levels.

基本事項/Base
試験の種類/Study type 介入/Interventional

試験デザイン/Study design
基本デザイン/Basic design 並行群間比較/Parallel
ランダム化/Randomization 非ランダム化/Non-randomized
ランダム化の単位/Randomization unit
ブラインド化/Blinding オープン/Open -no one is blinded
コントロール/Control 実薬・標準治療対照/Active
層別化/Stratification
動的割付/Dynamic allocation
試験実施施設の考慮/Institution consideration
ブロック化/Blocking
割付コードを知る方法/Concealment

介入/Intervention
群数/No. of arms 4
介入の目的/Purpose of intervention 治療・ケア/Treatment
介入の種類/Type of intervention
手技/Maneuver
介入1/Interventions/Control_1 IVA
1)術前に採血を行い、血清を分離保存し、後ほどHippoシグナル抑制の効果を示す分子マーカーの値と残存卵胞数を評価可能な分子マーカーを測定する。
2)腹腔鏡手術下に片側卵巣もしくは卵巣の一部を摘出する。髄質を切除し、皮質のみとし、1x1cm厚さ1-2mmの組織断片にし、ガラス化法にて凍結保存を行う。2次卵胞の発育を誘導するため、残存卵巣に対し線状切開をおこなう
2) 卵巣組織中の卵胞数を定量するため、10%の組織を固定し、組織学的に各発育段階の卵胞の計測を行う。卵巣組織の一部を用いて卵巣組織培養、超音波・遠赤外線による卵巣組織スキャン、卵巣組織検査(線維化評価、抗甲状腺抗体、炎症性変化評価)を行う。
3) 適時に凍結した卵巣組織を融解し、さらに1-2mm角に細切する。細切した卵巣片をPTEN抑制剤およびPI3K活性化剤を含むIVA培養液で48時間体外培養を行う。
4) 培養後に細切した卵巣片をPTEN抑制剤およびPI3K活性化剤を含まない培養液で洗浄し、卵巣組織断片を腹腔鏡手術下に卵管漿膜下、残存卵巣、ダグラス窩などに移植する。
5) 移植日の約2週間前からホルモン補充周期の融解胚移植時のように、エストロゲン製剤を投与して子宮内膜を肥厚させ、hCGを術後に投与して血管新生因子の産生を誘導し、移植した卵巣の血管新生を促進することで移植した卵巣の生着を促進する。このhCGによる血管新生因子産生誘導の効果を判定するため、卵巣移植術前に子宮内膜の一部を採取し、遺伝子およびタンパクの発現量を定量する。さらに、hCG投与後に血中血管新生濃度を測定する。
6) 移植後に採血を行い、血清を分離保存し、Hippoシグナル抑制の効果を示す分子マーカーの値を測定する。移植後、ゴナドトロピン製剤を用いた排卵誘発を行い、採卵を行う。成熟卵子に対して体外受精胚移植を行う。移植後1-2年間、排卵誘発を行って、採卵を試みる。効果が認められず、治療の継続を希望する患者に対して凍結卵巣組織がある場合は、融解した卵巣組織を用いて同様に卵巣組織断片化および卵巣組織移植を行う。
IVA
1.We measure serum molecular markers before surgeries to evaluate the effect of hippo signal inhibition and presence of residual follicles.
2.Whole or part of one ovary is removed under laparoscopic surgery. ovarian cortex is isolated and cut into small tissues (
1x1cm,1-2mm thickness )
before vitrification.to induce secondary follicle growth, in situ incision of ovarian cortex is performed on the residual ovary.
3.To determine follicle numbers in ovarian tissues, we count follicles under histological analyses. part of ovarian tissues is used for cultivation, ultrasound, far infrared ray scanning and histological examination.
4.After thawing, ovarian strips are fragmented into 1-2mm cubes and cultured with IVA
medium containing a PTEN inhibitor (bpV)
and PI3K activators (740YP,phospharidic acid, and /or propranolol) for 48h.
5.After culture, the activated ovarian cubes are washed with medium without IVA drugs. The ovarian cubes are transplanted beneath serosa of Fallopian tubes and to the residual ovary and Douglas' pouch.
6.We treat patients with estrogen for 2 weeks before autografting. After grafting, hCG is administered to induce production of
angiogenesis factor to help vascularization and survival of grafts. To judge the effect of hCG, part of endometrium is collected to measure related gene and protein levels before autografting. Angiogenesis factor levels are measured after hCG.
7.We measure molecular markers to evaluate the effect of Hippo signal inhibition after grafting. We treat the patients with
gonadotropin for ovarian stimulation for IVF-ET. Ovarian stimulation continues for one to two years. If ovarian stimulation is not effective, we perform another autografting.
介入2/Interventions/Control_2 フレッシュIVA
残存卵胞の存在する可能性が高い患者に関しては、摘出した卵巣を凍結せずにIVA用培養液中で2日間培養して、移植手術を行う(フレッシュIVA)。余剰の卵巣組織は同様の方法で凍結保存する。他の手技、評価項目はIVAと同様である。
Fresh IVA
For patients who have high possibility to have residual follicles, we perform fresh IVA. In fresh IVA, we remove their ovaries and culture the ovarian tissues with IVA medium for 48 hours without cryopreservation. After culture, we perform autograft of ovarian tissues under the same method of IVA. Remaining ovarian tissues are vitrified using the same method. Other methods and outcome measures are same as IVA.
介入3/Interventions/Control_3 即日移植
確実に早発卵巣不全になる事が予測できる症例でまだ不定期に月経を認める患者については、2次卵胞の発育を誘導し採卵数を増やすため、摘出した卵巣組織を細切して、培養を行わずに移植手術を行う。
1)腹腔鏡手術下に片側卵巣もしくは卵巣の一部を摘出する。髄質を切除し、皮質のみとし、3x3cm厚さ1-2mmの組織断片にし、さらに1-2mm角に細切する。卵巣組織中の二次卵胞数を定量するため、10%の組織を固定し、組織学的に各発育段階の卵胞の計測を行う。
2)1-2mm角の卵巣組織断片を腹腔鏡手術下に卵管漿膜下、残存卵巣、ダグラス窩などに移植する。対側の卵巣に対し体内で直接卵巣皮質の切開し卵巣への物理的な刺激を行う。卵巣の状態によっては切開は行わず、コントロールとして評価する。
3)余剰の卵巣組織は同様の方法で凍結保存する。他の手技、評価項目はIVAと同様である。
Drug-free IVA
For patients who are predicted to become
POI but still have irregular menstruation,
we fragmented the ovarian tissue into
small cubes and autograft them immediately without culture to stimulate secondary follicle growth leading to increase in the number of retrieved oocytes.
1.Excise one side of whole ovary or partial ovarian tissues under laparoscopic surgery. After removal of medulla tissues to prepare ovarian cortex, the ovarian cortex was dissected into 3x3cm with 1-2mm thickness of tissue stripes and further fragmented into 1-2mm cubes. To measure the number of secondary follicles in the dissected ovarian tissue,10% of volume of the tissue is fixed and then each developmental stage of follicles are counted under histological analyses.
2.The ovarian cubes are auto-transplanted beneath of the serosa of both Fallopian
tubes, remaining ovaries and/or Douglus' pouch. We also directly cut ovarian cortex of the contra lateral ovary to induce physical stimulation.
3.Remaining ovarian tissues are vitrified using the same method. Other methods and outcome measures are same as IVA.
介入4/Interventions/Control_4 早発卵巣不全の特殊なものとして、Resistant Ovary Syndrome(ROS)がある。本疾患は、卵巣内に卵胞が比較的多く残存している。しかし、卵胞刺激ホルモンに反応せず、卵胞の発育がおこらない疾患である。ROSに対しても卵巣への物理的刺激によってCCN成長因子が産生され、卵胞発育誘導に有効と考えられることから、より侵襲度の低い卵巣線状切開をおこなう。無効例には即日移植を実施する。また、過去の報告では、一部のROS患者において抗FSH抗体、抗FSHR抗体といった自己抗体が原因となっているため、ステロイド投与による自己抗体産生の抑制を併用する。同時に、採血を行い抗自己抗体の測定、原因遺伝子の遺伝子解析、卵巣構造の組織解析、線状切開後の血中CCN成長因子の測定を行う。
1) 術前に採血を行い、血清を分離保存し、後ほどHippoシグナル抑制の効果を示す分子マーカーの値と残存卵胞数を評価可能な分子マーカーを測定する。
2)腹腔鏡手術下に卵巣皮質を切開し、卵巣への物理的な刺激を行う。卵巣組織中の二次卵胞数を定量するため、10%の組織を固定し、組織学的に各発育段階の卵胞の計測を行う。
3)移植後に採血を行い、各種ホルモン濃度の解析と、血清を分離保存し、Hippoシグナル抑制の効果を示す分子マーカーの値を測定する。移植後、ゴナドトロピン製剤を用いた排卵誘発を行い、採卵を行う。成熟卵子に対して体外受精胚移植を行う。移植後1-2年間、排卵誘発を行って、採卵を試みる。効果が認められず、治療の継続を希望する患者に対して再度卵巣皮質に対して切開を行う。
Resistant Ovary Syndrome(ROS) is a very rare type of POI. In contrast to regular POI, ROS patients still have higher number of residual follicles in their ovaries. However, the follicles do not respond to endogenous and exogenous FSH stimulation, resulting in failure to grow. Based on our previous studies, physical stimulation to ovaries induces the production of CCN growth factors, leading to ovarian follicle stimulation. Thus, we perform in situ incision of ovarian cortex as a less invasive approach for ROS patients. When in situ incision of ovarian cortex is not effective, we perform Drug-free IVA. In some cases of ROS patients, auto-antibodies such as anti-FSH/FSHR antibody are found as causes of the disease, we use steroid hormone treatment to suppress the production of auto-antibodies. Using blood tests, we measure the levels of auto-antibodies. We analyze responsible genes for ROS, and perform histological analysis of ovarian structure. We also measure the levels of CCN growth factors after the surgery.
Correct serum from the patients before surgery to measure molecular markers to ensure suppression of Hippo signaling.
We directly cut ovarian cortex or scratch ovarian cortex to induce physical stimulation to the ovary. To measure the number of secondary follicles in the dissected ovarian tissue, 10% of volume of the tissue is fixed and then each developmental stage of follicles are counted under histological analyses.
Correct serum from the patients after surgery to measure molecular markers to ensure suppression of Hippo signaling. After grafting, patients receive ovarian stimulation using gonadotropin drugs to stimulate follicle growth and retrieve oocytes. Mature oocytes are fertilized by in vitro fertilization and preimplantation embryos are transplant into uterus. The treatment continues for 1-2 years. If first auto-transplantation is not successful and patients have cryopreserved ovarian tissues, patients can repeat these procedures.
介入5/Interventions/Control_5

介入6/Interventions/Control_6

介入7/Interventions/Control_7

介入8/Interventions/Control_8

介入9/Interventions/Control_9

介入10/Interventions/Control_10


適格性/Eligibility
年齢(下限)/Age-lower limit

適用なし/Not applicable
年齢(上限)/Age-upper limit
48 歳/years-old 未満/>
性別/Gender 女/Female
選択基準/Key inclusion criteria 1.POI患者
2.体外受精を施行する2011年のーロッパ不妊学会(ESHRE)ガイドラインで提示された診断基準(下記)を満たす重度の卵巣機能不全(Poor responder)患者
 1)高齢(40歳以上)または他のPoor responderのリスクがある患者
 2)過去に1回の卵巣刺激に対する低反応(通常の卵巣刺激下で採卵卵子3個以下)
 3)卵巣予備能検査で異常を認める(超音波下胞状卵胞数計測:5-7個未満、または抗ミュラー管ホルモン値0.5-1.1ng/ml未満)
のうち、少なくとも2つの特徴を有する。
3.20歳以上の生殖可能年齢女性患者
1.または2.の患者で3.の基準を満たす患者を対象とする。
1. POI patients
2. IVF patients with severe poor responder who fulfill two out of three following criteria of ESHRE guideline (2011)
1) Over 40 years-old or patients with other risks for poor responder
2) Low responder diagnosed by a previous ovarian stimulation (less than 3 oocytes retrieval under sufficient ovarian stimulation)
3) Abnormal ovarian reserve (AFC:<5-7 or AMH: 0.5-1.1 ng/ml)
3. Reproductive age female patients over 20 years-old

We enroll the patients of 1. or 2. who fulfill 3. criteria.
除外基準/Key exclusion criteria 1. 20歳未満および生殖可能年齢以上の女性患者
2. 腹腔鏡手術がリスクとなる疾患を有している患者
3. 合併症等により、妊娠許可が得られていない患者
4. その他、試験責任(分担)医師が被験者として不適当と判断した患者
1-4のいずれかの基準を満たす患者は除外する。
1. Female patients younger than 20 years-old and over reproductive age
2. Patients with high risk for laparoscopy.
3. Patients without permission of pregnancy due to complications
4.Patients judged to be inappropriate for the study by the physicians.
We exclude the patients who meet one of criteria 1. to 4.
目標参加者数/Target sample size 500

責任研究者/Research contact person
責任研究者名/Name of lead principal investigator 河村和弘 Kazuhiro Kawamura
所属組織/Organization 国際医療福祉大学 医学部 International University Health and Welfare School of Medicine
所属部署/Division name 産婦人科 Department of Obstetrics and Gynecology
住所/Address 千葉県成田市公津の杜4-3 4-3 Koudunomori,Narita-shi,Chiba
電話/TEL 0476-20-7701
Email/Email kazuhironanami@gmail.com

試験問い合わせ窓口/Public contact
試験問い合わせ窓口担当者名/Name of contact person 河村和弘 Kazuhiro Kawamura
組織名/Organization 国際医療福祉大学 医学部 International University Health and Welfare School of Medicine
部署名/Division name 産婦人科 Department of Obstetrics and Gynecology
住所/Address 千葉県成田市公津の杜4-3 4-3 Koudunomori,Narita-shi,Chiba
電話/TEL 0476-20-7701
試験のホームページURL/Homepage URL https://www.iuhw.ac.jp/project/index.html
Email/Email kazuhironanami@gmail.com

実施責任組織/Sponsor
機関名/Institute 国際医療福祉大学 International University Health and Welfare School of Medicine
Department of Obstetrics and Gynecology
機関名/Institute
(機関選択不可の場合)

部署名/Department 医学部 産婦人科

研究費提供組織/Funding Source
機関名/Organization 文部科学省 Japan Society for the Promotion of Science,
Japan Agency for Medical Research and Development
機関名/Organization
(機関選択不可の場合)
国立研究開発法人日本医療研究開発機構
組織名/Division
組織の区分/Category of Funding Organization 日本の官庁/Japanese Governmental office
研究費拠出国/Nationality of Funding Organization 日本 Japan

その他の関連組織/Other related organizations
共同実施組織/Co-sponsor 山王病院/スタンダード大学産婦人科 Sanno Hospital / Stanford University
その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)


他機関から発行された試験ID/Secondary IDs
他機関から発行された試験ID/Secondary IDs いいえ/NO
試験ID1/Study ID_1
ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

試験ID2/Study ID_2
ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

治験届/IND to MHLW

試験実施施設/Institutions
試験実施施設名称/Institutions 国際医療福祉大学 医学部(千葉県)
International University Health and Welfare School of Medicine (Chiba)

その他の管理情報/Other administrative information
一般公開日(本登録希望日)/Date of disclosure of the study information
2018 10 12

試験進捗状況/Progress
試験進捗状況/Recruitment status 一般募集中/Open public recruiting
プロトコル確定日/Date of protocol fixation
2018 03 14
登録・組入れ開始(予定)日/Anticipated trial start date
2018 10 12
フォロー終了(予定)日/Last follow-up date
入力終了(予定)日/Date of closure to data entry
データ固定(予定)日/Date trial data considered complete
解析終了(予定)日/Date analysis concluded

関連情報/Related information
プロトコル掲載URL/URL releasing protocol
試験結果の公開状況/Publication of results 未公表/Unpublished
結果掲載URL/URL releasing results
主な結果/Results 未公表
Unpublished
その他関連情報/Other related information 未公表 Unpublished

管理情報/Management information
登録日時/Registered date
2018 10 12
最終更新日/Last modified on
2018 10 12


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研究計画書
登録日時 ファイル名

研究症例データ仕様書
登録日時 ファイル名

研究症例データ
登録日時 ファイル名


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