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一般向け試験名/Public title

日本語
エンドサイトスコピーによる食道腫瘍生体内組織診断の有用性に関する検討

英語
Optical biopsy for esophageal squamous cell neoplasia by using endocytoscopy

一般向け試験名略称/Acronym

日本語
ENEC study

英語
ENEC study

科学的試験名/Scientific Title

日本語
エンドサイトスコピーによる食道腫瘍生体内組織診断の有用性に関する検討

英語
Optical biopsy for esophageal squamous cell neoplasia by using endocytoscopy

科学的試験名略称/Scientific Title:Acronym

日本語
ENEC study

英語
ENEC study

試験実施地域/Region

日本/Japan

対象疾患名/Condition

日本語
早期食道扁平上皮癌

英語
early esophageal squamous cell carcinoma

疾患区分1/Classification by specialty

消化器内科学（消化管）/Gastroenterology

疾患区分2/Classification by malignancy

悪性腫瘍/Malignancy

ゲノム情報の取扱い/Genomic information

いいえ/NO

目的1/Narrative objectives1

日本語
消化管内視鏡検査では、従来の通常通常観察に加え、色素散布や画像強調拡大内視鏡（100倍程度）による精密診断が広く行われるようになり、内視鏡診断技術は我が国を中心に大きく発展を遂げた。早期食道扁平上皮癌に対する、これらの精密内視鏡診断の正診率は90%前後と報告されている。近年、内視鏡診断技術の進歩した日本においては、内視鏡診断のみで、生検を行わずに内視鏡治療を行うことが一般的となってきた。その理由として、早期食道癌では病変内に異型上皮(前癌病変)が混在していることも多く、また、生検組織の挫滅等により、正しい組織診断が得られないこともあり、早期食道癌に対する生検組織診断の正診率もまた90%前後と報告されていること、生検後瘢痕の線維化により内視鏡切除の難易度が上昇することがあげられる。食道に腫瘍性病変が認められた場合、内視鏡切除が行われるが、切除検体の病理組織検査にて癌ではなく上皮内腫瘍と診断されることもしばしばある。内視鏡切除は極めて低侵襲な治療であるため、完全生検を兼ねて上皮内腫瘍を切除することに問題は無いと考えられているが、より高精度な術前内視鏡診断が望まれる。
近年、内視鏡下で500倍程度まで拡大観察がリアルタイムに可能なエンドサイトスコピー（超拡大内視鏡）を利用して、生体内細胞観察が可能となっている。エンドサイトスコピーは、通常の汎用上部消化管内視鏡とほぼ同様の仕様、太さで、通常観察、拡大観察、超拡大観察が一期的に施行できる内視鏡である。細胞を観察するためには、染色液を内視鏡下に散布し、核あるいは細胞質を染色する。現在、エンドサイトスコピーは、より精細な画像となり市販化されているが、食道腫瘍においては組織検査未施行の病変に対する診断能の報告は無い。
本研究は、食道癌ハイリスク症例に対しエンドサイトスコピーを用いた内視鏡サーベイランスを行い、通常観察、画像強調拡大内視鏡、超拡大観察を合わせた内視鏡総合診断による生体内組織診断能について評価することを目的とする。

英語
Recently, diagnostic technology of gastrointestinal endoscopy, using image enhancement such as magnifying endoscopy, has developed. Accuracy of endoscopic diagnosis for early esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) is reported as about 90%. Because endoscopic biopsy sometime causes scar and fibrosis which would make endoscopic resection difficult and because histological diagnosis of minute specimens obtained by biopsy is not always accurate, endoscopic resection for ESCC is now often performed without preoperative endoscopic biopsy in Japan. Accurate technology of endoscopic diagnosis is therefore required.
Recently, high-resolution and ultra-high magnifying (about 500x) videoendoscopy, known as endocytoscopy, that enables microscopic observation at the cellular level has been developed. However, diagnostic ability of endocytoscopy for early esophageal tumor (without biopsy) has not been reported. In this study, we will perform endoscopic surveillance for the patients with high risk of ESCC by using endocytoscopy. The aim of this study is to confirm the accuracy of optical biopsy for esophageal squamous cell neoplasia by using endocytoscopy.

目的2/Basic objectives2

有効性/Efficacy

目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

日本語

英語

試験の性質1/Trial characteristics_1

試験の性質2/Trial characteristics_2

試験のフェーズ/Developmental phase

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

日本語
通常観察、画像強調拡大内視鏡、超拡大観察による内視鏡総合診断の感度。
画像が評価可能な症例で検討：　組織学的に癌（High grade intraepithelial neoplasiaを含む）と診断された病変のうち、3種類の内視鏡観察にて総合的に癌と診断された病変の割合。

英語
Sensitivity of endoscopic diagnosis by using endocytoscopy.

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

日本語
①評価可能な超拡大画像が得られる割合
②内視鏡総合診断の特異度　
画像が評価可能な症例で検討：　組織学的に非癌と診断された病変のうち、3種類の内視鏡観察にて総合的に癌と診断された病変の割合。
③内視鏡総合診断の正診率

英語
1) Rate of evaluable ultra-high magnifying images.
2) Specificity of endoscopic diagnosis by using endocytoscopy.
3) Accuracy of endoscopic diagnosis by using endocytoscopy.

試験の種類/Study type

観察/Observational

基本デザイン/Basic design

ランダム化/Randomization

ランダム化の単位/Randomization unit

ブラインド化/Blinding

コントロール/Control

層別化/Stratification

動的割付/Dynamic allocation

試験実施施設の考慮/Institution consideration

ブロック化/Blocking

割付コードを知る方法/Concealment

群数/No. of arms

介入の目的/Purpose of intervention

介入の種類/Type of intervention

介入1/Interventions/Control_1

日本語

英語

介入2/Interventions/Control_2

日本語

英語

介入3/Interventions/Control_3

日本語

英語

介入4/Interventions/Control_4

日本語

英語

介入5/Interventions/Control_5

日本語

英語

介入6/Interventions/Control_6

日本語

英語

介入7/Interventions/Control_7

日本語

英語

介入8/Interventions/Control_8

日本語

英語

介入9/Interventions/Control_9

日本語

英語

介入10/Interventions/Control_10

日本語

英語

年齢（下限）/Age-lower limit

20

歳/years-old

以上/<=

年齢（上限）/Age-upper limit

90

歳/years-old

以下/>=

性別/Gender

男女両方/Male and Female

選択基準/Key inclusion criteria

日本語
（1）対象者のうち、（2）選択基準をすべて満たし、かつ（3）除外基準のいずれにも該当しない場合を適格とする。
（1）対象者
北海道大学病院及び、研究参加施設である恵佑会第二病院において、食道癌に対する内視鏡切除後、もしくは頭頸部癌に対する治療後、経過観察されている患者。あるいは早期食道癌疑いとして上記2施設に紹介された患者。
（2）選択基準
①食道癌、頭頸部癌治療後症例の場合、初回治療病変が組織学的に「扁平上皮癌」と診断されており、かつ過去の内視鏡画像にて、食道内に多発微小ヨード不染が認められる（異時性多発食道癌のハイリスクグループ）。
②本研究への参加にあたり十分な説明を受けた後、十分な理解の上、研究対象者本人の自由意思による同意が得られた者

英語
The study subjects included patients who underwent ER for ESCC or were treated for head and neck cancer at the Hokkaido University Hospital and Keiyukai daini hospital, or were refered to the 2 hospitals for the lesions suspicious for early ESCC. The inclusion criteria of this study were as follows: 1) who have background mucosa with multiple minute iodine unstained areas (high risk group for metachronous ESCC), and 2) written informed consent obtained from the patient.

除外基準/Key exclusion criteria

日本語
（3）除外基準
①既に生検組織にて扁平上皮癌と診断が得られている患者
②未成年(20歳未満)の患者
③妊娠中の患者
④その他、研究責任者が研究対象者として不適当と判断した者

英語
Exclusion criteria were as follows: 1) with histological diagnosis of SCC by prior endoscopic biopsy, 2) unsuitability as subjects, 3) age < 20 years, and 4) current pregnancy.

目標参加者数/Target sample size

200

責任研究者/Name of lead principal investigator

日本語

名	勇一
ミドルネーム
姓	清水

英語

名	Yuichi
ミドルネーム
姓	Shimizu

所属組織/Organization

日本語
北海道大学病院

英語
Hokkaido University Hospital

所属部署/Division name

日本語
光学医療診療部

英語
Division of Endoscopy

郵便番号/Zip code

060-8648

住所/Address

日本語
札幌市北区北14条西5丁目

英語
Kita 14 jo, Nishi 5 chome, Kitaku, Sapporo, Japan

電話/TEL

011-716-1161

Email/Email

yshimizu@med.hokudai.ac.jp

試験問い合わせ窓口担当者/Name of contact person

日本語

名	雅貴
ミドルネーム
姓	井上

英語

名	Masaki
ミドルネーム
姓	Inoue

組織名/Organization

日本語
北海道大学病院

英語
Hokkaido University Hospital

部署名/Division name

日本語
消化器内科

英語
Department of Gastroenterology

郵便番号/Zip code

060-8648

住所/Address

日本語
札幌市北区北14条西5丁目

英語
Kita 14 jo, Nishi 5 chome, Kitaku, Sapporo, Japan

電話/TEL

011-716-1161

試験のホームページURL/Homepage URL

Email/Email

mokomokomomon@gmail.com

機関名/Institute

日本語
その他

英語
Hokkaido University Hospital

機関名/Institute
（機関選択不可の場合）

日本語
北海道大学病院

部署名/Department

日本語

個人名/Personal name

日本語

英語

機関名/Organization

日本語
自己調達

英語
Self funding

機関名/Organization
（機関選択不可の場合）

日本語
自費

組織名/Division

日本語

組織の区分/Category of Funding Organization

自己調達/Self funding

研究費拠出国/Nationality of Funding Organization

日本語

英語

共同実施組織/Co-sponsor

日本語

英語

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)

日本語

英語

組織名/Organization

日本語
北海道大学病院 臨床研究監理部 自主臨床研究事務局

英語
Hokkaido University Hospital Institutional Review Board

住所/Address

日本語
札幌市北区北14条西5丁目

英語
Kita 14 jo, Nishi 5 chome, Kitaku, Sapporo, Japan

電話/Tel

011-706-7924

Email/Email

crjimu@huhp.hokudai.ac.jp

他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

いいえ/NO

試験ID1/Study ID_1

ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

日本語

英語

試験ID2/Study ID_2

ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

日本語

英語

治験届/IND to MHLW

試験実施施設名称/Institutions

一般公開日（本登録希望日）/Date of disclosure of the study information

2019

年

07

月

25

日

プロトコル掲載URL/URL releasing protocol

None

試験結果の公開状況/Publication of results

最終結果が公表されている/Published

結果掲載URL/URL related to results and publications

None

組み入れ参加者数/Number of participants that the trial has enrolled

78

主な結果/Results

日本語
下記英文参照

英語
Fifteen of the 78 patients were diagnosed as having undetected new pharyngeal lesions in the (endoscopic surveillance during treatment (ESDT) and 10 (12.8%) (95% CI: 6.9 - 22.2%) were histopathologically confirmed to have new lesions of pharyngeal SCC or HGD. Among the 13 lesions of SCC or HGD, 8 were found by NBI observation; however, 5 were undetectable using NBI but detectable by lugol staining. All of the 13 lesions had endoscopic findings of pink color sign on lugol staining.

主な結果入力日/Results date posted

2023

年

08

月

14

日

結果掲載遅延/Results Delayed

結果遅延理由/Results Delay Reason

日本語

英語

最初の試験結果の出版日/Date of the first journal publication of results

参加者背景/Baseline Characteristics

日本語
下記英文参照

英語
From January 2021 through June 2022, we examined 78 patients who were diagnosed with superficial pharyngeal SCC and underwent ER. They underwent the ESDT and for patients who were diagnosed with new lesions of pharyngeal SCC or high-grade dysplasia (HGD) that were not detected in the endoscopic examination before treatment, ER were performed simultaneously for new lesions and the main lesions. The primary endpoint of this study was the detection rate of new lesions of pharyngeal SCC or HGD in the ESDT.

参加者の流れ/Participant flow

日本語
下記英文参照

英語
Patients in whom a diagnosis of pharyngeal SCC was made by endoscopic screening and were scheduled to undergo further detailed endoscopic examination for precise diagnosis and determination of the indication for ER were candidates for this study. Patients with lesions that were suspected to be superficial pharyngeal SCC who were referred to the participating institutions were also included. Detailed endoscopic examination was performed for patients who gave consent for participation in the study. The endoscopic examination was performed by using a GIF-H290Z endoscope (Olympus Medical Systems Corp., Tokyo, Japan) under conscious sedation using pethidine hydrochloride, midazoram or diazepam. White light imaging (WLI) and NBI (with magnification) were performed for precise diagnosis of the indication for ER and to determine whether the presence or absence of other pharyngeal lesions in that examination. Laryngoscope and a physical examination were also performed by an otolaryngologist. The valsalva method was used for observation of the postcricoid area4. Patients with lesions that were diagnosed to be confined to the subepithelial layer and with indication for ER were finally enrolled in this study.
The following patients were excluded from this study: (1) patients who had history of total laryngectomy, (2) patients with recurrent or residual pharyngeal SCC after radiotherapy or chemoradiotherapy, (3) patients with a history of allergy for iodine, (4) patients who did not have a sufficient understanding after receiving an explanation for participation in this study, and (5) patients who the investigator considered were unsuitable as subjects.

有害事象/Adverse events

日本語
無し。

英語
None

評価項目/Outcome measures

日本語
下記英文参照

英語
The primary endpoint was the detection rate of new lesions of pharyngeal SCC or HGD in the ESDT (per patient analysis). The secondary endpoints were the additional advantage of lugol staining compared with NBI observation and safety of lugol staining on the pharyngeal mucosa.

個別症例データ共有計画/Plan to share IPD

日本語

英語

個別症例データ共有計画の詳細/IPD sharing Plan description

日本語

英語

試験進捗状況/Recruitment status

試験終了/Completed

プロトコル確定日/Date of protocol fixation

2019

年

05

月

01

日

倫理委員会による承認日/Date of IRB

2019

年

06

月

04

日

登録・組入れ開始（予定）日/Anticipated trial start date

2019

年

06

月

20

日

フォロー終了(予定)日/Last follow-up date

2020

年

09

月

30

日

入力終了(予定)日/Date of closure to data entry

データ固定（予定）日/Date trial data considered complete

解析終了(予定)日/Date analysis concluded

その他関連情報/Other related information

日本語
食道癌に対する内視鏡切除後、もしくは頭頸部癌に対する治療後、経過観察されている患者のうち、過去の内視鏡画像にて、食道内に多発微小ヨード不染が認められる患者、もしくは早期食道癌疑いとして他院より紹介された生検未施行の患者を対象として、エンドサイトスコピーを用いて内視鏡サーベイランスを行う。通常と同様の内視鏡観察を行い、食道扁平上皮癌の可能性があると診断された病変（通常白色光における発赤、狭帯域光観察における茶色変化、ヨード散布後の明瞭なヨード不染帯）が認められた場合、メチレンブルーとクリスタルバイオレットによる染色（1%メチレンブルー1mlと0.05%クリスタルバイオレット10mlの混合液を2～4ml使用）を行い、超拡大観察を行う。
通常観察、画像強調拡大内視鏡、超拡大観察の所見より総合的に癌と診断された場合、内視鏡切除目的の入院手続きを同日に行う。
上記の悪性を示唆する所見が認められなかった場合、もしくは精密な内視鏡画像が得られなかった場合は通常の生検を行う。全ての検査（生検も含む）は食道癌内視鏡診断に精通した消化器内視鏡専門医が行う。
通常診療としての組織診断は北海道大学病院及び、恵佑会第二病院、それぞれの病理部において行うが、研究としての最終組織診断は中央病理診断として札幌厚生病院病理部にて行う。症例登録期間終了後に標本プレパラートを札幌厚生病院病理部に持参し、診療情報を知らない病理専門医が診断する。
WHO分類に基づき、扁平上皮癌（High grade intraepithelial neoplasiaを含む）、Low grade dysplasia、非腫瘍（炎症、上皮萎縮等）に分類する。

英語
Patients who are included in this study undergo endoscopic surveillance by using endocytoscopy. If esophageal lesions suspicious for early squamous cell carcinoma (redness area in white light, brownish area in narrow band imaging or demarcated unstained area in iodin staining) are found, endoscopists immediately perform ultra-high magnifying observation (with dyeing of 1% methylene blue solution and 0.05% crystal violet solution) for the lesion. Patients who are diagnosed to have ESCC by using endocytoscopy will undergo endoscopic resection later. Patients who are diagnosed to have benign lesion by using endocytoscopy undergo ordinal endoscopic biopsy. All procedure will be performed by endoscopists who are examined for diagnosis of early ESCC.
Final histological diagnosis will be decided in Sapporo Kosei Hospital as the central review. All specimens will be diagnosed to squamous cell carcinoma (including high grade intraepithelial neoplasia), low grade dysplasia and non-tumor (inflammation, epithelial atrophy) according to WHO classification.

登録日時/Registered date

2019

年

07

月

15

日

最終更新日/Last modified on

2023

年

08

月

14

日

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日本語
https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr_view.cgi?recptno=R000042614

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