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一般向け試験名/Public title

日本語
病院外で心停止になった患者さんにおける免疫反応と血液凝固反応の関連の研究

英語
Investigation of the relationship between immune system and coagulation system in patient with cardiac arrest outside the hospital

一般向け試験名略称/Acronym

日本語
病院外で心停止になった患者さんにおける免疫反応と血液凝固反応の関連の研究

英語
Investigation of the relationship between immune responses and coagulation responses in patient with cardiac arrest outside the hospital

科学的試験名/Scientific Title

日本語
院外心停止における自然免疫炎症反応と凝固線溶反応の連関

英語
Investigation of the relationship between innate immune responses and coagulofibrinolytic responses in patients with out-of-hospital cardiac arrest

科学的試験名略称/Scientific Title:Acronym

日本語
院外心停止における自然免疫炎症反応と凝固線溶反応の連関

英語
Investigation of the relationship between innate immune responses and coagulofibrinolytic responses in patients with out-of-hospital cardiac arrest

試験実施地域/Region

日本/Japan

対象疾患名/Condition

日本語
院外心肺停止

英語
Out-of-hospital cardiac arrest

疾患区分1/Classification by specialty

救急医学/Emergency medicine

疾患区分2/Classification by malignancy

悪性腫瘍以外/Others

ゲノム情報の取扱い/Genomic information

いいえ/NO

目的1/Narrative objectives1

日本語
・ヒストンをはじめとするDAMPsは好中球活性化と血管内皮細胞傷害を引き起こす
・DAMPsは凝固亢進、凝固制御機能不全、線溶抑制を引き起こす
・DAMPsはNETs依存性に免疫血栓（immunothrombosis）を形成するが、全身性炎症がdisseminated intravascular coagulation (DIC)を惹起する
・心停止蘇生に伴いDAMPsが放出される
・心停止蘇生後のDICが臓器不全を起こして予後を不良にする

以上の報告に基づき「心停止（蘇生）に伴い遊離したヒストンが産生誘導するトロンビンがDICを引き起こして心停止（蘇生）後臓器障害の発症に関与し、心停止（蘇生）後症例の予後を規定する」との仮説証明を本研究の目的とした。

英語
Danger-associated molecular patterns (DAMPs) such as histones cause the endothelial cell injury and the activation of neutrophil.
DAMPs cause hypercoagulation, dysfunction of anticoagulation system and inhibition of fibrinolysis.
DAMPs produce immunothrombosis depending on activated neutrophils and systemic inflammation causes disseminated intravascular coagulation (DIC).
Cardiac arrest and resuscitation, namely systemic ischemia an reperfusion cause the release of DAMPs.
The development of DIC in patients after cardiac arrest and resuscitation cause organ dysfunction, leading to poor outcome.

Based on the above reports, the purpose of this study is to prove the hypothesis that thrombin, which is produced by histones released after cardiac arrest and resuscitation is associated with the development of DIC, leading organ dysfunction and poor outcome.

目的2/Basic objectives2

その他/Others

目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

日本語
病態解明

英語
Investigation of pathomechanism

試験の性質1/Trial characteristics_1

試験の性質2/Trial characteristics_2

試験のフェーズ/Developmental phase

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

日本語
臓器不全重症度(SOFAスコアの合計)

英語
Severity of organ dysfunction, assessed by Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

日本語
①Histone H3, IL-6および凝固線溶系分子マーカー（測定項目）の測定値
②転帰（臓器不全、28日および病院死亡）
③DICが転帰に与える影響

英語
The levels of histone H3, interleukin-6, and various markers of coagulation and fibrinolysis
Outcome (organ dysfunction, 28-days mortality and hospital death)
Impact of DIC on outcome

試験の種類/Study type

観察/Observational

基本デザイン/Basic design

ランダム化/Randomization

ランダム化の単位/Randomization unit

ブラインド化/Blinding

コントロール/Control

層別化/Stratification

動的割付/Dynamic allocation

試験実施施設の考慮/Institution consideration

ブロック化/Blocking

割付コードを知る方法/Concealment

群数/No. of arms

介入の目的/Purpose of intervention

介入の種類/Type of intervention

介入1/Interventions/Control_1

日本語

英語

介入2/Interventions/Control_2

日本語

英語

介入3/Interventions/Control_3

日本語

英語

介入4/Interventions/Control_4

日本語

英語

介入5/Interventions/Control_5

日本語

英語

介入6/Interventions/Control_6

日本語

英語

介入7/Interventions/Control_7

日本語

英語

介入8/Interventions/Control_8

日本語

英語

介入9/Interventions/Control_9

日本語

英語

介入10/Interventions/Control_10

日本語

英語

年齢（下限）/Age-lower limit

20

歳/years-old

以上/<=

年齢（上限）/Age-upper limit

適用なし/Not applicable

性別/Gender

男女両方/Male and Female

選択基準/Key inclusion criteria

日本語
同意取得時において年齢が20歳以上の者
院外心停止後蘇生せず死亡した者
院外心停止後蘇生した者
本研究への参加にあたり十分な説明を受けた後、十分な理解の上、研究対象者本人または代諾者の自由意思による同意が得られた者

英語
Patients who are 20 years of age or older at the time of obtaining consent
Patients who died without return of spontaneous circulation after out-of-hospital cardiac arrest
Patients who get return of spontaneous circulation
Investigators have to get informed consent from the patients or their legal authorized representatives after explaining the participation in this study to them and confirming their understanding.

除外基準/Key exclusion criteria

日本語
外傷、急性大動脈解離、大動脈瘤破裂による心停止の者
抗凝固薬服用中の者
凝固線溶系障害を基礎疾患に持つ者
その他、研究責任者が研究対象者として不適当と判断した者

英語
Patients with cardiac arrest due to trauma, acute aortic dissection or ruptured aortic aneurysm
Patients who take anticoagulants
Patients with coagulofibrinolytic disorders as underlying diseases
Other patients who are judged inappropriate by the principal investigator

目標参加者数/Target sample size

120

責任研究者/Name of lead principal investigator

日本語

名	剛志
ミドルネーム
姓	和田

英語

名	Takeshi
ミドルネーム
姓	WADA

所属組織/Organization

日本語
北海道大学病院

英語
Hokkaido University Hospital

所属部署/Division name

日本語
救急科

英語
Department of Emergency Medicine

郵便番号/Zip code

060-8648

住所/Address

日本語
札幌市北区北14条西5丁目

英語
Kita-ku, N14W15, Sapporo

電話/TEL

011-706-7377

Email/Email

twada1@med.hokudai.ac.jp

試験問い合わせ窓口担当者/Name of contact person

日本語

名	剛志
ミドルネーム
姓	和田

英語

名	Takeshi
ミドルネーム
姓	WADA

組織名/Organization

日本語
北海道大学病院

英語
Hokkaido University Hospital

部署名/Division name

日本語
救急科

英語
Department of Emergency Medicine

郵便番号/Zip code

060-8648

住所/Address

日本語
札幌市北区北14条西5丁目

英語
Kita-ku, N14W15, Sapporo

電話/TEL

011-706-7377

試験のホームページURL/Homepage URL

Email/Email

twada1@med.hokudai.ac.jp

機関名/Institute

日本語
その他

英語
Hokkaido University Hospital

機関名/Institute
（機関選択不可の場合）

日本語
北海道大学病院

部署名/Department

日本語

個人名/Personal name

日本語

英語

機関名/Organization

日本語
科学技術振興機構

英語
Japan Society for the Promotion of Science

機関名/Organization
（機関選択不可の場合）

日本語

組織名/Division

日本語

組織の区分/Category of Funding Organization

日本の官庁/Japanese Governmental office

研究費拠出国/Nationality of Funding Organization

日本語

英語
JP

共同実施組織/Co-sponsor

日本語

英語

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)

日本語

英語

組織名/Organization

日本語
北海道大学病院臨床研究監理部

英語
Division of Clinical Research Administration, Hokkaido University Hospital

住所/Address

日本語
札幌市北区北14条西5丁目

英語
Kita-ku, N14W5, Sapporo

電話/Tel

0117067636

Email/Email

crjimu@huhp.hokudai.ac.jp

他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

いいえ/NO

試験ID1/Study ID_1

ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

日本語

英語

試験ID2/Study ID_2

ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

日本語

英語

治験届/IND to MHLW

試験実施施設名称/Institutions

一般公開日（本登録希望日）/Date of disclosure of the study information

2020

年

01

月

23

日

プロトコル掲載URL/URL releasing protocol

N/A

試験結果の公開状況/Publication of results

最終結果が公表されている/Published

結果掲載URL/URL related to results and publications

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcvm.2022.885406/full

組み入れ参加者数/Number of participants that the trial has enrolled

62

主な結果/Results

日本語
多臓器不全を合併している心停止後症候群患者はDIC、多臓器不全を生じていない同患者に比して有意にDICスコアが高値であり、血中ヒストン濃度が高く、死亡率も高かった。
多臓器不全を合併している心停止後症候群患者は重度の血管内皮細胞傷害を来しており、より重度のトロンビンおよびプラスミン産生亢進を生じた。血漿ヒストン値は蘇生直後の可溶性フィブリン値、蘇生3時間後のPIC値、および心停止時間と有意な正の相関があった。この傾向はMODSを生じている症例でより顕著であった。

英語
Patients with MODS exhibited higher histone levels than those without MODS during the early phase of the post-resuscitation period.Severe endothelial injury and higher thrombin and plasmin generation were observed in the MODS group. Plasma levels of histones were positively correlated with those of soluble fibrin immediately after resuscitation and PIC 3 h after arriving at the hospital. This correlation was prominent in the patient population with MODS.

主な結果入力日/Results date posted

2022

年

07

月

29

日

結果掲載遅延/Results Delayed

結果遅延理由/Results Delay Reason

日本語

英語

最初の試験結果の出版日/Date of the first journal publication of results

参加者背景/Baseline Characteristics

日本語
MODS、非MODS群の間で年齢、性別、初期心電図波形に有意な差はなかった。心停止目撃のありなし、by-stander CPRの有無も両群間に差はなかった。非MODS群は心原性心停止の割合が高かった。MODS群は蘇生時間が長かった。MODS群は第1病日のDICスコア、APACHE IIスコアが有意にたかく、死亡率も有意に高かった。

英語
There were no significant differences in age, sex, or initial rhythm of the electrocardiogram between patients from the two groups. The frequencies of witnessing the onset of cardiac arrest and bystander CPR were comparable between groups. However, the non-MODS group had a significantly higher percentage of patients with cardiogenic cardiac arrests. The CPR duration was significantly longer in the MODS group
than in the non-MODS group. Patients in the MODS group exhibited a higher DIC score on day 1 and a higher APACHE II score than those in the non-MODS group. Furthermore, the hospital survival rate was significantly higher in the non-MODS group than in the MODS group.

参加者の流れ/Participant flow

日本語
47名の患者のうち、12症例を除外した。除外症例のうち、自己心拍再開を認めなかった症例が11例、血液サンプルが適切に処理されなかった症例が1例であり、最終的に35例を解析対象とした。
この35例を、多臓器不全症候群を発症したグループ(MODS群：15例)と多臓器不全発症しなかったグループ(非MODS群：20例)の2グループに分けた。

英語
Out of the 47 patients, 12 were excluded from the study. Among the excluded patients, 11 did not achieve return of spontaneous circulation. We also excluded one patient because the samples were not treated appropriately.
In the present study, we analyzed the final cohort of 35 patients.
The patients were divided into multiple organ dysfunction (MODS) (n = 15) and non-MODS (n=20) groups.

有害事象/Adverse events

日本語
該当なし

英語
N/A

評価項目/Outcome measures

日本語
該当なし

英語
N/A

個別症例データ共有計画/Plan to share IPD

日本語

英語

個別症例データ共有計画の詳細/IPD sharing Plan description

日本語

英語

試験進捗状況/Recruitment status

試験終了/Completed

プロトコル確定日/Date of protocol fixation

2018

年

06

月

04

日

倫理委員会による承認日/Date of IRB

2018

年

06

月

22

日

登録・組入れ開始（予定）日/Anticipated trial start date

2018

年

09

月

03

日

フォロー終了(予定)日/Last follow-up date

2021

年

03

月

31

日

入力終了(予定)日/Date of closure to data entry

データ固定（予定）日/Date trial data considered complete

解析終了(予定)日/Date analysis concluded

その他関連情報/Other related information

日本語
測定項目
Histone H3, IL-6, activated protein C, soluble fibrin, plasmin antiplasmin complex, soluble thrombomodulin, t-PA activity, PAI-1 activity

観察及び調査項目とその実施方法
患者群において以下の項目について調査を行い、そのデータを本研究に利用する。これらはすべて日常診療で実施される項目であり、その頻度も日常診療と同等である。
①研究対象者基本情報：年齢、性別、体重、身長、体温、血圧、脈拍数、呼吸数、尿量、既往歴、基礎疾患名、手術の有無、治療内容、28日・病院転帰
②血液学的検査：Ht、白血球数、血小板数
③血液生化学的検査：総ビリルビン、クレアチニン、Na、K
④凝固線溶系検査：PT、フィブリノゲン、FDP、D-dimer
⑤血液ガス検査：pH, PaO2, PaCO2, BE, HCO3-
⑥各種スコア：APACHEII, SOFA, SIRS, DIC

英語
Measurement items
Histone H3, IL6, activated protein C, soluble fibrin, plasmin antiplasmin complex, soluble thrombomodulin, tPA activity, PAI1 activity

Observation items and its implementation methods
Researchers investigate the following items in patient group and use the data for this study. These are all items which are performed in daily clinical practice, and their frequency is equivalent to that in daily clinical practice.

Basic information of the objectives in this study. age, gender, weight, height, body temperature, blood pressure, pulse rate, respiratory rate, urine volume, medical past history, underlying disease, surgery, treatment, and 28 days or hospital outcome
Hematology. Ht, white blood cell counts, platelet counts
Blood biochemical tests. total bilirubin, creatinine, Na, K
Coagulation and fibrinolysis test. PT, fibrinogen, FDP, D dimer
Blood gas test. pH, PaO2, PaCO2, BE, HCO3
Various scores. APACHEII, SOFA, SIRS, DIC

登録日時/Registered date

2020

年

01

月

23

日

最終更新日/Last modified on

2022

年

07

月

29

日

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