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一般向け試験名/Public title

日本語
敗血症患者における高用量ビタミンCの効果：システマティックレビューおよびメタ解析

英語
The effect of high-dose vitamin C in patients with sepsis: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials

一般向け試験名略称/Acronym

日本語
敗血症患者における高用量ビタミンCの効果

英語
The effect of high-dose vitamin C in patients with sepsis

科学的試験名/Scientific Title

日本語
敗血症患者における高用量ビタミンCの効果：システマティックレビューおよびメタ解析

英語
The effect of high-dose vitamin C in patients with sepsis: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials

科学的試験名略称/Scientific Title:Acronym

日本語
敗血症患者における高用量ビタミンCの効果

英語
The effect of high-dose vitamin C in patients with sepsis

試験実施地域/Region

日本/Japan	北米/North America

対象疾患名/Condition

日本語
敗血症

英語
Sepsis

疾患区分1/Classification by specialty

集中治療医学/Intensive care medicine

疾患区分2/Classification by malignancy

悪性腫瘍以外/Others

ゲノム情報の取扱い/Genomic information

いいえ/NO

目的1/Narrative objectives1

日本語
敗血症は感染症に対する制御不能な免疫応答であり、公衆衛生上、大きな問題となっている。
ビタミンCはその抗炎症効果、および抗酸化効果で注目を浴びており過去のランダム化比較試験で高用量のビタミンCが低用量またはプラセボ群と比較してSOFAを有意に低下させたという報告がある。
最近、ビタミンC、またはビタミンC、チアミン、ハイドロコルチゾン（HAT療法）が敗血症の治療として注目されており、マリック らはこのHAT療法が有効である可能性を示唆した。この研究は小規模な後ろ向き前後比較研究であったため、いくつかのRCTがこの所見を確認するために行われているが、これらの研究のサンプル数は比較的小さめであり、その効果を確定するものではない。また、比較的稀ではあるものの高用量のビタミンC療法には副作用もある。そのため、現時点でのエビデンスを統合する必要性がある。我々はこのランダム化研究のシステマティックレビューおよびメタ解析でビタミンCの、敗血症患者の死亡率に対する効果を検証することを、目的とした。

英語
Sepsis is a dysregulated inflammatory response to an infection and remains a significant public health burden over the world.
Vitamin C has been focused due to its anti-inflammatory and antioxidant properties. A previous randomized controlled trial suggested high-dose vitamin C, compared to low-dose vitamin C and placebo, improved Sequential Organ failure Assessment (SOFA) score in patients with sepsis [J Tlans Med 2014:12(1):32].
Recently, more attention has been paid to vitamin C or the combination therapy of Hydrocortisone, vitamin C (Ascorbic acid) and Thiamin (HAT therapy) as a potential adjunct therapy for sepsis. Marik et al reported significant improvement of survival in septic patients who received HAT therapy in 2017 [CHEST 2017;151(6):1229-1238]. Since this study was a relatively small retrospective before-and-after study, several randomized controlled trials have been conducted to verify this result. However, sample sizes of these randomized trials were not large enough to conclude its effect on the mortality in patients with sepsis. Side effects of high-dose vitamin C were previously reported though it is rare [Clin Nephrol 2017;88:354-358]. Therefore, there is a need to summarize the currently available evidence regarding the use of vitamin C in patients with sepsis. We aimed to conduct a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs) to investigate the effect of vitamin C therapy on mortality in patients with sepsis.

目的2/Basic objectives2

安全性・有効性/Safety,Efficacy

目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

日本語

英語

試験の性質1/Trial characteristics_1

検証的/Confirmatory

試験の性質2/Trial characteristics_2

その他/Others

試験のフェーズ/Developmental phase

該当せず/Not applicable

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

日本語
短期間死亡率（２８日死亡率または３０日死亡率、または院内死亡率）

英語
Short term mortality including 28-day mortality, 30-day mortality, or in-hospital mortality

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

日本語
集中治療室滞在期間
病院滞在期間
昇圧剤の期間
７２ー９６時間時点のSOFAスコアの変化
最初の２８日での非人工呼吸依存日数
コントロール群の平均・中央値SOFAスコアが全体の中央値以上か未満かでサブグループ解析
HAT療法かそうでなかったかでサブグループ解析

英語
ICU length of stay
Hospital length of stay
Duration of vasopressors
Delta SOFA at 72-96 hours
Ventilator-free days
Adverse events
Sub-group analysis based on mean/median control SOFA score.
Sub-group analysis based on HAT therapy vs. non-HAT therapy.

試験の種類/Study type

その他・メタアナリシス等/Others,meta-analysis etc

基本デザイン/Basic design

ランダム化/Randomization

ランダム化の単位/Randomization unit

ブラインド化/Blinding

コントロール/Control

層別化/Stratification

動的割付/Dynamic allocation

試験実施施設の考慮/Institution consideration

ブロック化/Blocking

割付コードを知る方法/Concealment

群数/No. of arms

介入の目的/Purpose of intervention

介入の種類/Type of intervention

介入1/Interventions/Control_1

日本語

英語

介入2/Interventions/Control_2

日本語

英語

介入3/Interventions/Control_3

日本語

英語

介入4/Interventions/Control_4

日本語

英語

介入5/Interventions/Control_5

日本語

英語

介入6/Interventions/Control_6

日本語

英語

介入7/Interventions/Control_7

日本語

英語

介入8/Interventions/Control_8

日本語

英語

介入9/Interventions/Control_9

日本語

英語

介入10/Interventions/Control_10

日本語

英語

年齢（下限）/Age-lower limit

18

歳/years-old

以上/<=

年齢（上限）/Age-upper limit

適用なし/Not applicable

性別/Gender

男女両方/Male and Female

選択基準/Key inclusion criteria

日本語
下記を満たす研究を選択した。
１：研究のタイプ：ランダム化比較研究
２：患者：１８歳以上でSepsis-1, Sepsis-2またはSepsis-3で敗血症と定義された敗血症患者
３：介入：経静脈的高用量ビタミンC（1.５g ６時間毎以上または２５mg ６時間毎以上）
４：プラセボまたは無介入

英語
We included trials with the following characteristics:
1. Study type: RCT.
2. Patient population: Patients aged above or equal to 18 years with sepsis based on any one of Sepsis-1, Sepsis-2, or Sepsis-3 definitions.
3. Intervention: Intravenous high-dose vitamin C (greater than or equal to 1.5g every 6 hours or 25mg/kg every 6 hours)
4. Control: Placebo or no intervention.

除外基準/Key exclusion criteria

日本語
１８歳未満の患者、出版されていないカンファレンス・学会の抄録、英語で執筆されていない出版は除外した。

英語
We excluded articles that included patients <18 years, published in non-English and are conference proceedings.

目標参加者数/Target sample size

責任研究者/Name of lead principal investigator

日本語

名	良太
ミドルネーム
姓	佐藤

英語

名	Ryota
ミドルネーム
姓	Sato

所属組織/Organization

日本語
クリーブランドクリニック

英語
Cleveland Clinic

所属部署/Division name

日本語
集中治療科

英語
Critical Care Medicine

郵便番号/Zip code

44195

住所/Address

日本語
アメリカ合衆国オハイオ州ユークリッドアヴェニュー９５００

英語
9500 Euclid Avenue, Cleveland, OH, USA

電話/TEL

1-216-296-8700

Email/Email

st051035@gmail.com

試験問い合わせ窓口担当者/Name of contact person

日本語

名	良太
ミドルネーム
姓	佐藤

英語

名	Ryota
ミドルネーム
姓	Sato

組織名/Organization

日本語
クリーブランドクリニック

英語
Cleveland Clinic

部署名/Division name

日本語
集中治療科

英語
Critical Care Medicine

郵便番号/Zip code

44195

住所/Address

日本語
アメリカ合衆国オハイオ州ユークリッドアヴェニュー９５００

英語
9500 Euclid Avenue, Cleveland, OH, USA

電話/TEL

1-216-296-8700

試験のホームページURL/Homepage URL

Email/Email

st051035@gmail.com

機関名/Institute

日本語
その他

英語
Cleveland Clinic.

機関名/Institute
（機関選択不可の場合）

日本語
クリーブランドクリニック

部署名/Department

日本語

個人名/Personal name

日本語

英語

機関名/Organization

日本語
無し

英語
None

機関名/Organization
（機関選択不可の場合）

日本語

組織名/Division

日本語

組織の区分/Category of Funding Organization

その他/Other

研究費拠出国/Nationality of Funding Organization

日本語

英語

共同実施組織/Co-sponsor

日本語

英語

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)

日本語

英語

組織名/Organization

日本語
本研究はシステマティック・レビュー及びメタ解析でありIRB承認を必要としない。

英語
This research is a systematic review and meta-analysis. Therefore this does no require IRB approval.

住所/Address

日本語
N/A

英語
N/A

電話/Tel

1-216-296-8700

Email/Email

sator2@ccf.org

他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

いいえ/NO

試験ID1/Study ID_1

ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

日本語

英語

試験ID2/Study ID_2

ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

日本語

英語

治験届/IND to MHLW

試験実施施設名称/Institutions

一般公開日（本登録希望日）/Date of disclosure of the study information

2020

年

05

月

26

日

プロトコル掲載URL/URL releasing protocol

https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr.cgi?function=brows&action=brows&recptno=R000046172&t

試験結果の公開状況/Publication of results

最終結果が公表されている/Published

結果掲載URL/URL related to results and publications

https://journals.lww.com/ccmjournal/Abstract/2021/12000/Effect_of_IV_High_Dose_Vitamin_C_on_Mortalit

組み入れ参加者数/Number of participants that the trial has enrolled

1737

主な結果/Results

日本語
11個のランダム化比較試験がこのメタ解析には含まれた。高用量ビタミンCは有意に低い死亡率とは相関がなかった（リスク比：0.88, 95%信頼区間0.76-1.06, p=0.18）。しかしながら有意に短い昇圧剤必要期間（標準化差-0.35, 95%信頼区間-0.63 - -0.07, p<0.01)および有意に大きな、72-96時間地点でのSOFA scoreの低下（標準化差-0.20, 95%信頼区間-0.32 - -0.08, p<0.01)と相関していた。一つの研究がビタミンCと高ナトリウム血症の関係を報告したが、基本的には有害事象は稀であり、ビタミンC治療は安全であった。

英語
Eleven randomized controlled trials (n = 1,737 patients) were included in this meta-analysis. High-dose IV vitamin C was not associated with a significantly lower short-term mortality (RR, 0.88; 95% CI, 0.73-1.06; p = 0.18; I2 = 29%) but was associated with a significantly shorter duration of vasopressor use (SMD, -0.35; 95% CI, -0.63 to -0.07; p < 0.01; I2 = 80%) and a significantly greater decline in the SOFA score at 72-96 hours (SMD, -0.20; 95% CI, -0.32 to -0.08; p < 0.01; I2 = 16%).

主な結果入力日/Results date posted

2022

年

03

月

13

日

結果掲載遅延/Results Delayed

結果遅延理由/Results Delay Reason

日本語

英語

最初の試験結果の出版日/Date of the first journal publication of results

2021

年

12

月

01

日

参加者背景/Baseline Characteristics

日本語
参加者の平均年齢/中央値は、ビタミンC群で54-70歳、対照群で56-69歳であったと報告されています。 さらに、ビタミンC群の参加者の47.1-71.4％、対照群の参加者の39.1-78.6％が男性であった。SOFAスコアは、ビタミンC群で8.0-11.8、対照群で7.9-12.4であった。コントロールのSOFAスコアの中央値は9.2（IQR, 8.4-10.3）であった。

英語
The reported mean/median age of participants ranged from 54 to 70 years in the vitamin C group and 56 to 69 years in the control group. Furthermore, 47.1 to71.4 percent of participants in the vitamin C group and 39.1 to 78.6 percent of participants in the control group were males. The SOFA score ranged from 8.0 to 11.8 and 7.9 to 12.4 in the vitamin C and control groups, respectively. The median control SOFA score was 9.2, IQR, 8.4 to10.3.

参加者の流れ/Participant flow

日本語
システマティックサーチにより902件の論文を発見した。重複を排除した後、710件の論文がスクリーニングされた。タイトルと抄録のスクリーニングの後、59本の論文を詳細に検討した。残りの59件のうち、33件はプロトコル論文、6件は異なるデザイン、3件は会議録、3件は低用量ビタミンCの検討、2件は経腸ビタミンCの検討、1件は死亡率や副次的な結果を示しておらず、これらはすべてその後除外された。2つの研究では生存または死亡した患者数が記載されておらず、記載されている死亡率からこれらの数を算出することができなかった。上記から合計１１のランダム化比較試験（１７３７名）が含まれた。

英語
Our systematic search identified 902 articles. After the removal of duplicates, 710 articles were screened. After screening the titles and abstracts, we reviewed 59 articles in detail. Among the remaining 59 articles, 33 were protocol articles, six were different designs, three were conference proceedings, three examined low-dose vitamin C, two examined enteral vitamin C, and one did not provide mortality or any secondary outcomes; all of these were subsequently excluded. Two studies did not provide the number of patients who survived or died, and we were unable to calculate these numbers from provided mortality rates. A total of 11 RCTs enrolling 1,737 patients were included in the final meta-analysis.

有害事象/Adverse events

日本語
HAT療法は、1件の研究で高ナトリウム血症と有意に関連していた。

英語
HAT therapy was significantly associated with hypernatremia in one study.

評価項目/Outcome measures

日本語
主要評価項目は短期死亡率とし、データの有無により28日死亡率、30日死亡率、院内死亡率と定義した。副次的転帰は，敗血症の重症度（対照SOFAスコア≧対象研究の中央値 vs 対象研究の中央値未満），介入の種類（HAT療法 vs 非HAT療法），バソプレッサー投与期間，無呼吸日数，ICU滞在時間（LOS），院内LOS，72～96時間後のデルタSOFAスコア，有害事象に基づく短期死亡率とした．

英語
The primary outcome was short-term mortality, which was defined as 28-day mortality, 30 day mortality, or in-hospital mortality, depending on the availability of the data. The secondary outcomes were short-term mortality based on the severity of sepsis, the type of intervention, vasopressor duration, ventilator-free days, ICU length of stay, hospital LOS, delta SOFA score at 72 to 96 hours, and adverse events.

個別症例データ共有計画/Plan to share IPD

日本語

英語

個別症例データ共有計画の詳細/IPD sharing Plan description

日本語

英語

試験進捗状況/Recruitment status

試験終了/Completed

プロトコル確定日/Date of protocol fixation

2020

年

05

月

21

日

倫理委員会による承認日/Date of IRB

2020

年

05

月

21

日

登録・組入れ開始（予定）日/Anticipated trial start date

2020

年

05

月

21

日

フォロー終了(予定)日/Last follow-up date

2021

年

02

月

25

日

入力終了(予定)日/Date of closure to data entry

データ固定（予定）日/Date trial data considered complete

解析終了(予定)日/Date analysis concluded

その他関連情報/Other related information

日本語
電子データベースは、Ovid MEDLINE、Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)、EMBASEを用いて、検索期間は、各データベースの検索可能開始時期から2020年4月20日までとし、検索式は、(ascorbic[tiab] OR ascorbate[tiab] OR “vitamin c”[tiab] OR “ascorbic acid”[mesh] OR antioxidant*[tiab]) AND (Sepsis[mesh] OR Sepsis[tiab] OR "Systemic inflammatory response syndrome"[mesh] OR "Systemic inflammatory response syndrome"[tiab] OR SIRS[tiab] OR "Multiple Organ Failure"[mesh] OR "Multiple Organ Failure"[tiab] OR MOF[tiab]) AND ("randomized controlled trial"[tiab] OR "controlled clinical trial"[tiab] OR "randomized controlled trials"[tiab] OR blind*[tiab] OR "clinical trial"[tiab] OR "clinical trials"[tiab] OR placebo*[tiab] OR random*[tiab])とする。2人の独立したレビューアが文献スクリーニングとバイアスのリスク評価を実行し、不一致はディスカッションによって解決し、必要に応じて3人目のレビューアが行う。

英語
A comprehensive search of three major databases of biomedical publications will be performed on 20 April 2020: MEDLINE (source: PubMed, 1966 to April 2020), Cochrane Central Register of Controlled Trials (through April 2020), Embase (1974 to April 2020) with the following keywords in each query: vitamin c, ascorbic acid, antioxidant, sepsis, systemic inflammatory response syndrome, and Multiple Organ Failure. The search terms used were: (ascorbic[tiab] OR ascorbate[tiab] OR vitamin c[tiab] OR ascorbic acid[mesh] OR antioxidant*[tiab]) AND (Sepsis[mesh] OR Sepsis[tiab] OR Systemic inflammatory response syndrome[mesh] OR Systemic inflammatory response syndrome[tiab] OR SIRS[tiab] OR Multiple Organ Failure[mesh] OR Multiple Organ Failure[tiab] OR MOF[tiab]) AND (randomized controlled trial[tiab] OR controlled clinical trial[tiab] OR randomized controlled trials[tiab] OR blind*[tiab] OR clinical trial[tiab] OR clinical trials[tiab] OR placebo*[tiab] OR random*[tiab]).
Two independent reviewers will screen the abstracts and titles of the studies and subsequently review the full-text articles for inclusion on the Rayyan.
Independent reviewers will assess the risk of bias in each trial as the methodological quality of the articles. Disagreements will be resolved by discussion, consensus and the participation of a third author, when necessary.

登録日時/Registered date

2020

年

05

月

26

日

最終更新日/Last modified on

2022

年

03

月

13

日

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日本語
https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr_view.cgi?recptno=R000046172

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