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一般向け試験名/Public title

日本語
COVID-19感染患者における凝固異常の病態解明に関する前向き観察研究

英語
The mechanism of COVID-19 associated coagulopathy: a prospective cohort study

一般向け試験名略称/Acronym

日本語
COVID-19の凝固障害の前向き観察研究

英語
A prospective study of COVID-19 associated coagulopathy

科学的試験名/Scientific Title

日本語
COVID-19患者の凝固異常におけるバイオマーカーとしてのmicroparticles：前向き観察研究

英語
Circulating microparticles as biomarkers in COVID-19 associated coagulopathy: a prospective cohort study

科学的試験名略称/Scientific Title:Acronym

日本語
COVID-19の凝固障害におけるmicroparticlesの役割：前向き観察研究

英語
The role of microparticles in coagulopathy of COVID-19: a prospective cohort study

試験実施地域/Region

日本/Japan

対象疾患名/Condition

日本語
COVID-19で入院が必要となる患者

英語
Patients admitted with COVID-19

疾患区分1/Classification by specialty

血液・腫瘍内科学/Hematology and clinical oncology	感染症内科学/Infectious disease
集中治療医学/Intensive care medicine	成人/Adult

疾患区分2/Classification by malignancy

悪性腫瘍以外/Others

ゲノム情報の取扱い/Genomic information

いいえ/NO

目的1/Narrative objectives1

日本語
COVID-19患者のmicroparticles(MPs)の由来、動態およびその病態生理学的作用を解明すること

英語
To clarify the origin of MPs, circulating MPs levels, and the role of MPs in coagulopathy of COVID-19

目的2/Basic objectives2

生物学的利用性/Bio-availability

目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

日本語

英語

試験の性質1/Trial characteristics_1

試験の性質2/Trial characteristics_2

試験のフェーズ/Developmental phase

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

日本語
組織因子結合MPsの産生量

英語
The level of Tissue factor bearing microparticles

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

日本語

英語

試験の種類/Study type

観察/Observational

基本デザイン/Basic design

ランダム化/Randomization

ランダム化の単位/Randomization unit

ブラインド化/Blinding

コントロール/Control

層別化/Stratification

動的割付/Dynamic allocation

試験実施施設の考慮/Institution consideration

ブロック化/Blocking

割付コードを知る方法/Concealment

群数/No. of arms

介入の目的/Purpose of intervention

介入の種類/Type of intervention

介入1/Interventions/Control_1

日本語

英語

介入2/Interventions/Control_2

日本語

英語

介入3/Interventions/Control_3

日本語

英語

介入4/Interventions/Control_4

日本語

英語

介入5/Interventions/Control_5

日本語

英語

介入6/Interventions/Control_6

日本語

英語

介入7/Interventions/Control_7

日本語

英語

介入8/Interventions/Control_8

日本語

英語

介入9/Interventions/Control_9

日本語

英語

介入10/Interventions/Control_10

日本語

英語

年齢（下限）/Age-lower limit

20

歳/years-old

以上/<=

年齢（上限）/Age-upper limit

120

歳/years-old

以下/>=

性別/Gender

男女両方/Male and Female

選択基準/Key inclusion criteria

日本語
COVID-19で入院した患者

英語
Patients admitted with COVID-19

除外基準/Key exclusion criteria

日本語
（1）本人あるいは近親者から同意が取れなかった症例
（2）COVID-19以外の他の感染症を有している患者
（3）心不全末期（NYHA class IV）を合併する患者
（4）肝不全末期（(Child-Pugh classification C）を合併する患者
（5）担癌患者（病期が進行している、あるいは治療中）を合併する患者
（6）妊娠中
（7）本研究に参加したことのあるCOVID-19入院患者（本研究への2回目の参加は不可とする。）
（8）緊急治療が必要な疾患に偶発的にCOVID-19と診断された症例で、他の緊急の治療が優先されるもの。具体的にはカテーテル検査（心臓、脳いずれも含む）や緊急手術

英語
(1) patients in which informed consent could not be obtained from the person or close relatives
(2) patients who have other infectious diseases
(3) patients with end-stage heart failure( defined as NYHA class4)
(4) patients with end-stage liver failure (defined as Child-Pugh classification C)
(5) patients with progressive cancer, or patients undergoing cancer treatment
(6) patients who are pregnant
(7) patients who have participated in this study
(8) patients who are diagnosed as COVID-19 accidentally and need emergency treatment for other diseases

目標参加者数/Target sample size

100

責任研究者/Name of lead principal investigator

日本語

名	浩二
ミドルネーム
姓	齋藤

英語

名	Koji
ミドルネーム
姓	Saito

所属組織/Organization

日本語
東北大学病院

英語
Tohoku university hospital

所属部署/Division name

日本語
集中治療部

英語
Department of Intensive Care Unit

郵便番号/Zip code

980-8574

住所/Address

日本語
宮城県青葉区仙台市青葉区星稜町　1-1

英語
1-1 Seiryo-machi, Aoba-ku, Sendai, Miyagi Japan

電話/TEL

0227177000

Email/Email

koji.saito.e1@tohoku.ac.jp

試験問い合わせ窓口担当者/Name of contact person

日本語

名	夢大
ミドルネーム
姓	岩崎

英語

名	Yudai
ミドルネーム
姓	Iwasaki

組織名/Organization

日本語
東北大学病院

英語
Tohoku university hospital

部署名/Division name

日本語
麻酔科

英語
Department of Anesthesiology and Perioperative Medicine

郵便番号/Zip code

980-8574

住所/Address

日本語
仙台市青葉区星稜町　1-1

英語
1-1 Seiryo-machi, Aoba-ku, Sendai, Miyagi Japan

電話/TEL

0227177000

試験のホームページURL/Homepage URL

Email/Email

yudai.i0213@gmail.com

機関名/Institute

日本語
東北大学

英語
Tohoku university

機関名/Institute
（機関選択不可の場合）

日本語

部署名/Department

日本語

個人名/Personal name

日本語

英語

機関名/Organization

日本語
国立研究開発法人日本医療研究開発機構

英語
Japan Agency for Medical Research and Development

機関名/Organization
（機関選択不可の場合）

日本語

組織名/Division

日本語

組織の区分/Category of Funding Organization

日本の官庁/Japanese Governmental office

研究費拠出国/Nationality of Funding Organization

日本語

英語

共同実施組織/Co-sponsor

日本語

英語

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)

日本語

英語

組織名/Organization

日本語
東北大学病院

英語
Tohoku university hospital

住所/Address

日本語
仙台市青葉区星稜町　1-1

英語
1-1 Seiryo-machi, Aoba-ku, Sendai, Miyagi Japan

電話/Tel

0227177000

Email/Email

med-kenkyo@grp.tohoku.ac.jp

他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

いいえ/NO

試験ID1/Study ID_1

ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

日本語

英語

試験ID2/Study ID_2

ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

日本語

英語

治験届/IND to MHLW

試験実施施設名称/Institutions

一般公開日（本登録希望日）/Date of disclosure of the study information

2020

年

12

月

10

日

プロトコル掲載URL/URL releasing protocol

https://www.mdpi.com/2077-0383/12/10/3460

試験結果の公開状況/Publication of results

最終結果が公表されている/Published

結果掲載URL/URL related to results and publications

https://www.mdpi.com/2077-0383/12/10/3460

組み入れ参加者数/Number of participants that the trial has enrolled

99

主な結果/Results

日本語
COVID-19凝固障害群では、COVID-19非凝固障害群よりもCD41+ EVレベルが高い患者の割合が高かったにもかかわらず、非凝固障害群と凝固障害群の間のEVレベルに違いは見られなかった。COVID-19凝固障害群、非凝固障害群、健常者ボランティアの3群間比較を実施した。Kruskal-Wallis検定では、CD41+ EVレベルは群間で統計的に異なっていた。凝固障害群は健康なボランティア群よりもCD41+ EVレベルが高かった。

英語
No difference was found in the EV levels between the non-coagulopathy and coagulopathy groups.We conducted three group comparison, COVID-19 coagulopathy group, non-coagulopathy group, and healthy volunteer. In the Kruskal Wallis test, the CD41 positive EV levels were statistically different among the groups. The coagulopathy group had higher CD41 positive EV levels than the healthy volunteer group.

主な結果入力日/Results date posted

2023

年

06

月

13

日

結果掲載遅延/Results Delayed

結果遅延理由/Results Delay Reason

日本語

英語

最初の試験結果の出版日/Date of the first journal publication of results

参加者背景/Baseline Characteristics

日本語
年齢、入院時の認知症、Charlson Comorbidity Index、白血球数、乳酸脱水素酵素値、総蛋白値、アルブミン値、血中尿素窒素値、C反応性蛋白値、フィブリノゲン値などの検査値は、両群間で異なっていた。凝固障害群では、入院時に酸素吸入療法が必要となり、非凝固障害群に比べ重症度が高いことが示された。さらに、凝固障害群は非凝固障害群に比べ、臨床経過が悪く、死亡率も高かった。

英語
Age, dementia at admission, Charlson Comorbidity Index, and several laboratory findings, such as white blood cell counts, lactate dehydrogenase level, total protein level, albumin level, blood urea nitrogen level, C-reactive protein level, and fibrinogen level differed between the two groups. The coagulopathy group required oxygenation therapy at admission; this finding indicated that the disease severity in this group was higher than that in the non-coagulopathy group. Moreover, the coagulopathy group had worse clinical progression and a higher mortality rate than the non-coagulopathy group.

参加者の流れ/Participant flow

日本語
COVID-19と診断され、入院を必要とした20歳以上の患者を本研究に組み入れた。診断は、ポリメラーゼ連鎖反応、抗原検査、またはループ媒介等温増幅法を用いて行われた。一方、同意を得られなかった患者や近親者が同意を得られなかった患者、COVID-19に加えて他の感染症にかかった患者、ニューヨーク心臓協会機能分類でクラスIVと定義された末期心不全、Child-Pugh分類Cと定義された末期肝不全、治療中の悪性腫瘍の患者、妊婦、COVID-19で2度目の入院となった患者、緊急治療介入が必要な疾患の調査により偶然COVID-19と診断された患者については除外された。
健康なボランティアを東北大学病院から募集した。20歳以上の健康な男性5名と健康な女性5名で、常用薬を必要とする慢性疾患がなく、肥満度が30kg/m2未満で、喫煙歴がなく、COVID-19の既往がなく、研究中に妊娠していない人が健康ボランティア群として組み入れされた。
2020年11月から2021年4月にかけて、110名のCOVID-19患者が登録された。このうち、10名の患者が参加を辞退したため100名の患者を対象とした。1名の患者のDダイマー値に関する情報が欠落していたため、99名が最終解析に含まれた。このコホートは、D-ダイマー値に基づいて2つのグループに分けられた。合計で、非凝固障害群と凝固障害群にそれぞれ51人と48人が登録された。同じ研究期間中に、10人の健康なコントロールがEV検出のために評価された。

英語
Patients aged 20 years or more who were diagnosed with COVID-19 and required hospitalization were included in this study. The diagnosis was made using a polymerase chain reaction, antigen test, or loop-mediated isothermal amplification. Meanwhile, patients who did not provide consent or whose close relatives did not provide consent; patients with other infections in addition to COVID-19; patients with end-stage heart failure defined as class IV according to the New York Heart Association Functional Classification , end-stage liver failure defined as Child-Pugh classification C , and any malignancy undergoing treatment; pregnant women; patients on their second admission for COVID-19; and patients accidentally diagnosed with COVID-19 through investigations of diseases requiring emergency therapeutic interventions were excluded.
Healthy volunteers were recruited from Tohoku University Hospital. Five healthy men and five healthy women aged 20 years and older with no chronic diseases requiring regular medication, with a body mass index of <30 kg/m2, with no history of smoking, with no history of COVID-19, and who were not pregnant during the study comprised the healthy volunteer group.
From November 2020 to April 2021, 110 COVID-19 patients were enrolled. Of these, 10 patients declined to participate; thus, 100 patients were initially included. As the information on the D-dimer level of 1 patient was missing, 99 were included in the final analysis. This cohort was divided into two groups based on the D-dimer levels. In total, 51 and 48 patients were enrolled in the non-coagulopathy and coagulopathy groups, respectively. In the same study period, 10 healthy controls were evaluated for EV detection.

有害事象/Adverse events

日本語
なし

英語
not applicable

評価項目/Outcome measures

日本語
我々は、COVID-19凝固能が細胞外小胞（EV）産生量の上昇と関連すると仮定した。しかし、この研究以前に、EV産生量とCOVID-19凝固障害との関連性についてのエビデンスはなかった。そこで、私たちは仮説を確認するために、健康なボランティア群と凝固障害群の最初の10人の患者との間でいくつかのEV産生量を比較する予備研究を実施した。次に、COVID-19凝固障害群と非凝固障害群の間でEV産生量を比較した。本研究の探索的な性質と、凝固障害に関連するEVを検出する必要性から、複数のタイプのEV産生量を検索した。
主要評価項目は、凝固障害群と非凝固障害群の間の組織因子（TF）結合EVの産生量の差で、副次的評価項目は、他のタイプのEVの産生量の差とした。
対象EVとして、TF結合EVに加え、内皮由来EV、血小板由来EV、単球由来EV、好中球由来EVのレベルを測定した。また、各EVとTFを組み合わせたレベルも測定した。

英語
We postulated that COVID-19 coagulopathy would be associated with an increase in EV levels. However, before this study, no evidence was available on the association between EV levels and COVID-19 coagulopathy. Therefore, we conducted a preliminary study to confirm our hypothesis by comparing several EV levels between a healthy volunteer group and the first 10 patients from the coagulopathy group. Next, we compared the EV levels between the COVID-19 coagulopathy and non-coagulopathy groups. Due to the exploratory nature of our research and the need to detect EVs linked to coagulopathy, we examined the levels of multiple EV types.
The primary endpoint was the difference in levels of TF-bearing EVs between the coagulopathy and non-coagulopathy groups, while the secondary outcomes were the levels of other types of EVs. In addition to TF-bearing EVs, we measured the levels of endothelium-derived EVs, platelet-derived EVs, monocyte-derived EVs, and neutrophil-derived EVs as the target EVs. We also measured the levels of each EV combined with TF.

個別症例データ共有計画/Plan to share IPD

日本語

英語

個別症例データ共有計画の詳細/IPD sharing Plan description

日本語

英語

試験進捗状況/Recruitment status

試験終了/Completed

プロトコル確定日/Date of protocol fixation

2020

年

10

月

03

日

倫理委員会による承認日/Date of IRB

2020

年

10

月

28

日

登録・組入れ開始（予定）日/Anticipated trial start date

2020

年

11

月

09

日

フォロー終了(予定)日/Last follow-up date

2021

年

09

月

30

日

入力終了(予定)日/Date of closure to data entry

データ固定（予定）日/Date trial data considered complete

解析終了(予定)日/Date analysis concluded

2022

年

08

月

31

日

その他関連情報/Other related information

日本語
COVID-19の凝固障害にMicroparticlesが関連するかを検討する。具体的には多施設におけるCOVID19患者の採血からMPsを測定し、凝固障害群と非凝固障害群でデータに差が統計的に差があるか検討する。

英語
We are going to evaluate whether microparticles(MPs) are associated with COVID-19 associated coagulopathy. We will collect blood from COVID-19 patients and measure MPs levels. And we assess whether COVID-19 coagulopathic patients have statistically higher MPs levels compared with COVID-19 non-coagulopathic patients.

登録日時/Registered date

2020

年

12

月

10

日

最終更新日/Last modified on

2023

年

06

月

13

日

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