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一般向け試験名/Public title

日本語
遺伝子多型を利用したドナー由来Cell free DNA測定（リキッドバイオプシー）による臓器移植後グラフト障害診断法の確立

英語
Innovating Post-transplant Care: Employing Donor-Derived Cell-Free DNA measured by SNP for Early Graft Dysfunction Detection"

一般向け試験名略称/Acronym

日本語
SNPによるドナー由来cell free DNA測定による移植臓器障害

英語
Japanese SNP and Donor-Derived cfDNA in Organ Transplantation = J-SPOT Study

科学的試験名/Scientific Title

日本語
日本人SNPを利用したドナー由来Cell free DNA測定（リキッドバイオプシー）による臓器移植後グラフト障害診断法の確立

英語
Establishment of a Diagnostic Method for Graft Dysfunction after Organ Transplantation Using Donor-Derived Cell-Free DNA Measurement (Liquid Biopsy) Utilizing Japanese SNP

科学的試験名略称/Scientific Title:Acronym

日本語
ドナー由来cfDNAによる移植臓器モニタリング

英語
Japanese SNP and Donor-Derived cfDNA in Organ Transplantation = J-SPOT Study

試験実施地域/Region

日本/Japan

対象疾患名/Condition

日本語
心臓移植後、肺移植後、肝臓移植後、腎臓移植後、膵臓移植後、小腸移植後

英語
Heart transplant, Lung Transplant, Liver transplant, Kidney Transplant, Pancreas Transplant

疾患区分1/Classification by specialty

消化器外科(消化管）/Gastrointestinal surgery	消化器外科（肝・胆・膵）/Hepato-biliary-pancreatic surgery
血管外科学/Vascular surgery	呼吸器外科学/Chest surgery
泌尿器科学/Urology

疾患区分2/Classification by malignancy

悪性腫瘍以外/Others

ゲノム情報の取扱い/Genomic information

はい/YES

目的1/Narrative objectives1

日本語
本研究の主目的は、６つの主要臓器移植（心臓・肺・肝臓・膵臓・腎臓・小腸）において日本人特有のSNP多型パネルを利用した次世代シーケンサーを用いたキャプチャー法によるcfDNAの解析から、移植後のドナー由来cfDNAを算出し、汎用性のある本邦独自の移植臓器障害診断法の有用性を検証することである。
各主要臓器移植における移植後早期のドナー由来cfDNAの変化、組織学的に診断された拒絶反応の程度とドナー由来cfDNAとの相関、プロトコール生検結果とドナー由来cfDNAの相関を解析し、リキッドバイオプシー検査としての有用性を評価する。具体的には、各臓器特異のthreshold value（カットオフ値）を定めて、拒絶反応をはじめとする臓器障害のDiagnostic Test Accuracy（感度・特異度・ROC曲線下面積（AUC）、陽性反応的中率、陰性反応的中率）を臓器毎に算出する事が主目的となる。この研究の重要な点は、日本人に特有のデータが得られることであり、多施設・多臓器共同で検討することにより、リキッドバイオプシーとしての診断技術確立をオールジャパン体制で目指すことである。収集した臨床情報・構築したデータベースの解析により新たなリスク予測や術後経過における客観的判断基準を創出し、それらに基づいた臓器移植後管理体制の構築を行う。

英語
The primary objective of this research is to calculate donor-derived cfDNA using a next-generation sequencing-based capture method that utilizes a Japanese-specific SNP polymorphism panel in six major organ transplantations (heart, lung, liver, pancreas, kidney, and small intestine). The aim is to validate the utility of a domestically unique transplant organ dysfunction diagnostic method in Japan.

The main objective of this research is to analyze the changes in early post-transplant donor-derived cfDNA for each major organ transplantation, assess the correlation between histologically diagnosed rejection severity and donor-derived cfDNA, and evaluate the correlation between protocol biopsy results and donor-derived cfDNA as a liquid biopsy test. Specifically, the primary goal is to establish organ-specific threshold values and calculate the Diagnostic Test Accuracy (sensitivity, specificity, ROC area under the curve (AUC), positive predictive value, negative predictive value) for organ dysfunction, including rejection reactions, for each organ.

A crucial aspect of this study is obtaining data specific to the Japanese population. By conducting a collaborative, multi-center study involving multiple organ types, the aim is to establish diagnostic technology as a liquid biopsy on a national scale. The analysis of collected clinical information and built databases will facilitate the creation of new risk prediction and objective criteria for post-transplant management, leading to the establishment of post-transplant management protocols based on these findings.

目的2/Basic objectives2

有効性/Efficacy

目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

日本語

英語

試験の性質1/Trial characteristics_1

検証的/Confirmatory

試験の性質2/Trial characteristics_2

実務的/Pragmatic

試験のフェーズ/Developmental phase

該当せず/Not applicable

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

日本語
・ ６臓器移植におけるドナー由来cell free DNAの急性期変動の解析（虚血再灌流障害の検出および安定期までの変化の記録）。（新規症例で30日以内の死亡例は除外する）急性期変化後のベースライン値の記録。
・ ベースライン値に影響を及ぼす因子の解析。（年齢、HLAミスマッチ数、性別、手術時間、虚血時間、免疫抑制剤の種類、体格差、臓器特有の評価項目、CMV status、導入免疫抑制剤など）
・ ベースライン値（移植後１ヶ月の値）によって得られた、ドナー由来cfDNA値の群分けによる移植後1年の生存解析。
・ 測定されたドナー由来cfDNAと移植臓器の拒絶反応の程度との相関解析。
・ 測定されたドナー由来cfDNAと移植臓器の機能評価項目あるいは既存マーカーとの相関解析。
・ 各主要臓器移植における組織学的診断基準に基づいて、それぞれの組織サンプルが採取されたタイミングに一致するドナー由来cfDNA値を解析し、i)拒絶反応群(ACR/AMR/CR）・ii)非拒絶反応群（拒絶反応以外の臓器障害）・iii)組織学的異常のない群との間で比較を行う。
・ ROC曲線解析：上記の群間でのROC解析を行なって、感度・特異度・陽性反応的中率・陰性反応的中率を求める。
・ ドナー由来cfDNA、患者プロファイル、移植臓器の臓器別情報、移植後の治療法など複数の要因を組み合わせた多変量解析を行うことで、ドナー由来cfDNAが臓器移植の予後を予測する独立した因子であるのかを解析する。

英語
This research involves the following key analyses in the context of six organ transplantations:

1.Analysis of acute-phase changes in donor-derived cell-free DNA (cfDNA) in the acute period, with a focus on detecting ischemia-reperfusion injury and recording changes until the stable phase. Record baseline values after acute-phase changes.
2.Analysis of factors influencing baseline values, including age, HLA mismatch count, gender, surgery duration, ischemia time, type of immunosuppressive drugs, physical differences, organ-specific assessment criteria, CMV status, and initial immunosuppressive agents.
3.Survival analysis for one year post-transplantation based on grouping the donor-derived cfDNA values obtained using the baseline value (value one month post-transplant).
4.Correlation analysis between measured donor-derived cfDNA and the degree of rejection reaction in the transplanted organs.
5.Correlation analysis between measured donor-derived cfDNA and organ function assessment criteria or existing markers.
6.Analysis of donor-derived cfDNA values corresponding to the timing of tissue sample collection based on histological diagnostic criteria in each major organ transplantation, comparing these values between i) rejection reaction groups (ACR/AMR/CR), ii) non-rejection reaction groups (organ dysfunctions other than rejection reactions), and iii) groups without histological abnormalities.
7.ROC curve analysis: Conduct ROC analysis between the above-mentioned groups to determine sensitivity, specificity, positive predictive value, and negative predictive value.
8.Perform multivariate analysis by combining donor-derived cfDNA, patient profiles, organ-specific information for transplanted organs, post-transplant treatment methods, and other factors to assess whether donor-derived cfDNA is an independent predictor of transplantation outcomes.

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

日本語
・ 拒絶反応をはじめとする臓器障害を対象として、診断時および診断後のサンプルを収集し、治療介入によるドナー由来cfDNAの推移を解析する。
・ ベースライン値ドナー由来cfDNA値によって群分けし（例：0.5％をカットオフ値）、de novo Donor Specific Antibody(dnDSA)の発生をKaplan-Meier plotで図示する。（横軸は初回検査後の日数。縦軸は1-dnDSAの発生率。）ドナー由来cfDNAとdnDSA発生のリスクをcox比例ハザードモデルで解析し、ハザード比を解析する。カットオフ値は各臓器で決定する。

英語
For the purpose of diagnosing organ dysfunctions, including rejection reactions, samples collected at the time of diagnosis and post-diagnosis are analyzed to track the changes in donor-derived cfDNA due to treatment interventions.

Grouping based on baseline donor-derived cfDNA values (e.g., using a cutoff value of 0.5%) and illustrating the occurrence of de novo Donor Specific Antibodies (dnDSA) using a Kaplan-Meier plot. The horizontal axis represents the number of days after the initial test, while the vertical axis represents the rate of dnDSA occurrence.
Analyzing the risk of donor-derived cfDNA and dnDSA occurrence using a Cox proportional hazards model and determining hazard ratios. The cutoff value will be determined for each organ.

This analysis aims to understand how changes in donor-derived cfDNA relate to the development of dnDSA in the context of organ dysfunctions, allowing for the determination of risk and potential interventions based on baseline values.

試験の種類/Study type

観察/Observational

基本デザイン/Basic design

ランダム化/Randomization

ランダム化の単位/Randomization unit

ブラインド化/Blinding

コントロール/Control

層別化/Stratification

動的割付/Dynamic allocation

試験実施施設の考慮/Institution consideration

ブロック化/Blocking

割付コードを知る方法/Concealment

群数/No. of arms

介入の目的/Purpose of intervention

介入の種類/Type of intervention

介入1/Interventions/Control_1

日本語

英語

介入2/Interventions/Control_2

日本語

英語

介入3/Interventions/Control_3

日本語

英語

介入4/Interventions/Control_4

日本語

英語

介入5/Interventions/Control_5

日本語

英語

介入6/Interventions/Control_6

日本語

英語

介入7/Interventions/Control_7

日本語

英語

介入8/Interventions/Control_8

日本語

英語

介入9/Interventions/Control_9

日本語

英語

介入10/Interventions/Control_10

日本語

英語

年齢（下限）/Age-lower limit

18

歳/years-old

以上/<=

年齢（上限）/Age-upper limit

適用なし/Not applicable

性別/Gender

男女両方/Male and Female

選択基準/Key inclusion criteria

日本語
1. 本研究の対象疾患
臓器移植（心臓・肺・肝臓・膵臓・腎臓・小腸）を新規に受けられる方あるいは既に受けられた方である。
2. 年齢、性別、などの患者背景情報
同意取得時年齢18歳以上である、または肝臓移植患者で同意取得時年齢3歳未満である。
同意取得時年齢が上記条件を満たしていれば移植時年齢は問わない。
3. 同意が文書で得られている。

＊疾患分類などの詳細（罹病期間/病期/病型/重症度等）、入院/外来、前治療、再発の有無等の規定
原疾患・移植後経過・前治療などは問わない。
基本的には単一臓器移植患者を対象とするが例外として、膵臓・小腸移植は該当症例が少ないため、膵腎同時移植患者と肝小腸同時移植患者は適格とする。
膵腎同時移植患者は膵移植患者として、肝小腸同時移植患者は小腸移植患者として登録する。
＊臨床的・地理的・時間的な基準
特になし

英語
This information outlines the eligibility criteria for the study:

Target Diseases:
The study includes individuals who are either newly receiving organ transplants (heart, lung, liver, pancreas, kidney, or small intestine) or have already received organ transplants.
Patient Background Information (e.g., Age and Gender):
Patients who provided consent are 18 years or older at the time of consent.
For liver transplant patients, consent can be obtained when the patient is under 3 years of age.
The age at the time of transplantation is not specifically mentioned, as long as it fulfills the conditions mentioned above.
Consent Obtained in Writing:
The consent for participation in the study is obtained in written form.
Additional Notes:

Specific details regarding disease classification (duration of illness, disease stage, disease type, severity, etc.), hospitalization or outpatient status, previous treatments, and recurrence are not specified.
The study primarily focuses on single-organ transplant patients. However, exceptions are made for pancreas-kidney simultaneous transplant patients and liver-small intestine simultaneous transplant patients, as there are limited cases of pancreas and small intestine transplants.
Pancreas-kidney simultaneous transplant patients are registered as pancreas transplant patients, and liver-small intestine simultaneous transplant patients are registered as small intestine transplant patients.
No specific clinical, geographical, or temporal criteria are mentioned as eligibility criteria for the study.

除外基準/Key exclusion criteria

日本語
1. 妊娠中である
2. 双子間の移植である。
3. 骨髄移植の既往がある。
4. 複数臓器移植患者である。（＊ただし、膵腎同時臓移植と肝小腸同時移植においては、例外的に登録を行う）
5. 再移植患者である。

英語
The provided information outlines certain exclusion criteria for the study:

1. Pregnancy:
Pregnant individuals are excluded from participation.
2. Twin-to-Twin Transplants:
Cases involving twin-to-twin transplants are not eligible.
3. History of Bone Marrow Transplant:
Individuals with a history of bone marrow transplant are not included.
4. Multiple Organ Transplants:
The study primarily focuses on single-organ transplant patients. However, exceptions are made for pancreas-kidney simultaneous transplant patients and liver-small intestine simultaneous transplant patients.
5. Re-transplantation:
Patients who have undergone re-transplantation are excluded from the study.

Note regarding Multiple Organ Transplants:
The study allows for exceptions in cases of pancreas-kidney simultaneous transplant patients and liver-small intestine simultaneous transplant patients. These patients may be eligible for registration.

目標参加者数/Target sample size

420

責任研究者/Name of lead principal investigator

日本語

名	雄光
ミドルネーム
姓	北川

英語

名	Yuko
ミドルネーム
姓	Kitagawa

所属組織/Organization

日本語
慶應義塾大学医学部

英語
Keio University School of Medicine

所属部署/Division name

日本語
外科学

英語
Department of Surgery

郵便番号/Zip code

160-8582

住所/Address

日本語
東京都新宿区信濃町35

英語
35 Shinanomachi Shinjuku, Tokyo

電話/TEL

03-5363-3801

Email/Email

kitagawa@a3.keio.jp

試験問い合わせ窓口担当者/Name of contact person

日本語

名	洋平
ミドルネーム
姓	山田

英語

名	Yohei
ミドルネーム
姓	Yamada

組織名/Organization

日本語
慶應義塾大学医学部

英語
Keio University School of Medicine

部署名/Division name

日本語
外科学（小児）

英語
Department of Pediatric Surgery

郵便番号/Zip code

160-8582

住所/Address

日本語
東京都新宿区信濃町35

英語
35 Shinanomachi Shinjuku, Tokyo

電話/TEL

03-5363-3024

試験のホームページURL/Homepage URL

Email/Email

yohei.z7@keio.jp

機関名/Institute

日本語
慶應義塾大学

英語
Keio University School of Medicine

機関名/Institute
（機関選択不可の場合）

日本語

部署名/Department

日本語

個人名/Personal name

日本語

英語

機関名/Organization

日本語
国立研究開発法人日本医療研究開発機構

英語
Japan Agency for Medical Research and Development

機関名/Organization
（機関選択不可の場合）

日本語

組織名/Division

日本語

組織の区分/Category of Funding Organization

日本の官庁/Japanese Governmental office

研究費拠出国/Nationality of Funding Organization

日本語

英語

共同実施組織/Co-sponsor

日本語

英語

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)

日本語

英語

組織名/Organization

日本語
慶應義塾大学医学部倫理委員会

英語
Keio University School of Medicine Ethics Committee

住所/Address

日本語
東京都新宿区信濃町35

英語
35 Shinanomachi, Shinjuku, Tokyo

電話/Tel

03-5363-3503

Email/Email

med-rinri-jimu@adst.keio.ac.jp

他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

いいえ/NO

試験ID1/Study ID_1

ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

日本語

英語

試験ID2/Study ID_2

ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

日本語

英語

治験届/IND to MHLW

試験実施施設名称/Institutions

一般公開日（本登録希望日）/Date of disclosure of the study information

2023

年

10

月

31

日

プロトコル掲載URL/URL releasing protocol

試験結果の公開状況/Publication of results

未公表/Unpublished

結果掲載URL/URL related to results and publications

組み入れ参加者数/Number of participants that the trial has enrolled

主な結果/Results

日本語

英語

主な結果入力日/Results date posted

結果掲載遅延/Results Delayed

結果遅延理由/Results Delay Reason

日本語

英語

最初の試験結果の出版日/Date of the first journal publication of results

参加者背景/Baseline Characteristics

日本語

英語

参加者の流れ/Participant flow

日本語

英語

有害事象/Adverse events

日本語

英語

評価項目/Outcome measures

日本語

英語

個別症例データ共有計画/Plan to share IPD

日本語

英語

個別症例データ共有計画の詳細/IPD sharing Plan description

日本語

英語

試験進捗状況/Recruitment status

限定募集中/Enrolling by invitation

プロトコル確定日/Date of protocol fixation

2023

年

09

月

05

日

倫理委員会による承認日/Date of IRB

2023

年

09

月

05

日

登録・組入れ開始（予定）日/Anticipated trial start date

2023

年

12

月

01

日

フォロー終了(予定)日/Last follow-up date

2030

年

07

月

31

日

入力終了(予定)日/Date of closure to data entry

データ固定（予定）日/Date trial data considered complete

解析終了(予定)日/Date analysis concluded

その他関連情報/Other related information

日本語
① 新規移植症例として、縦断コホートを予定する。新規移植症例では、プロトコールに基づいて各患者から12サンプルを採取する。また、観察期間内にプロトコール生検を行う場合あるいは臓器障害イベントが生じた場合は、プロトコール生検サンプル・臓器障害イベントサンプルとして横断コホートでの規定に準じてサンプルを採取し、REDcapデータベース内にプロトコール生検・臓器障害イベントとして登録する。なお、データ解析の際にプロトコールサンプル・イベントサンプルを横断コホートとして解析可とする。
② 横断コホートとして既に移植を受けた患者のうち、臓器障害が疑われて組織生検あるいは治療介入を受ける患者を対象とする。特に、組織学的に急性拒絶反応と診断された時点でのサンプルを取得し、急性拒絶反応における診断有用性を解析する。急性拒絶反応以外の組織障害の時点でのサンプルも収集し、急性拒絶反応群と拒絶反応以外の臓器障害群のドナー由来cfDNAを比較解析する。
③ 横断コホートとして既に移植を受けた患者のうち、プロトコール生検を受ける患者を対象とする。組織学的に急性拒絶反応をはじめとする臓器障害を認めない時点でのサンプルを取得する。＊プロトコール生検とは臓器障害のスクリーニング目的に行う臨床で必要な生検を意味し、研究のための生検ではない。

英語
This research involves several cohorts and sample collection procedures:

1, New Transplant Cohort (Longitudinal Cohort):
For new transplant cases, a longitudinal cohort is planned.
Each patient in new transplant cases provides 12 samples according to the protocol.
If protocol biopsies are conducted during the observation period or if organ dysfunction events occur, samples are collected according to the predefined criteria for protocol biopsy samples and organ dysfunction event samples. These samples are registered in the REDcap database as protocol biopsy and organ dysfunction events.
Protocol samples and event samples can be analyzed as part of the cross-cohort during data analysis.

2, Cross-sectional Cohort (Patients with Organ Dysfunction):
This cohort includes patients who have already undergone transplantation and are suspected of having organ dysfunction, undergoing histological biopsies, or receiving treatment interventions.
Samples are obtained at the time of histological diagnosis, particularly when acute rejection reactions are diagnosed, and the diagnostic utility of acute rejection reactions is analyzed.
Samples are also collected at the time of organ dysfunction events other than acute rejection reactions.
Comparisons are made between the donor-derived cfDNA of the acute rejection reaction group and the organ dysfunction group without rejection reactions.

3, Cross-sectional Cohort (Patients Undergoing Protocol Biopsies):
This cohort comprises patients who have already undergone transplantation and are undergoing protocol biopsies.
Samples are obtained at the time when no organ dysfunction, including histological acute rejection reactions, is observed.
It's important to note that protocol biopsies are performed for clinical screening purposes related to organ dysfunction and are not performed for research purposes.

登録日時/Registered date

2023

年

10

月

31

日

最終更新日/Last modified on

2023

年

10

月

31

日

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日本語
https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr_view.cgi?recptno=R000058690

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