UMIN-ICDS 臨床試験登録情報の閲覧

一般向け試験名/Public title

日本語
糖尿病黄斑浮腫患者へのラニビズマブ非反応群への局所レーザー併用療法の評価に関する探索的研究

英語
Ranibizumab Exploratory Study on the Evaluation of the local laser combination therapy to non-reactive group to the diabetic macular edema patients

一般向け試験名略称/Acronym

日本語
糖尿病黄斑浮腫へのラニビズマブ非反応群への局所レーザー併用療法

英語
RELAND study

科学的試験名/Scientific Title

日本語
糖尿病黄斑浮腫患者へのラニビズマブ非反応群への局所レーザー併用療法の評価に関する探索的研究

英語
Ranibizumab Exploratory Study on the Evaluation of the local laser combination therapy to non-reactive group to the diabetic macular edema patients

科学的試験名略称/Scientific Title:Acronym

日本語
糖尿病黄斑浮腫へのラニビズマブ非反応群への局所レーザー併用療法

英語
RELAND study

試験実施地域/Region

日本/Japan

対象疾患名/Condition

日本語
糖尿病黄斑浮腫

英語
Diabetic Macular edema

疾患区分1/Classification by specialty

眼科学/Ophthalmology

疾患区分2/Classification by malignancy

悪性腫瘍以外/Others

ゲノム情報の取扱い/Genomic information

いいえ/NO

目的1/Narrative objectives1

日本語
　糖尿病黄斑浮腫( Diabetic Macular edema、DME )は、糖尿病により黄斑部近傍の血管から血液成分が滲出し黄斑に網膜浮腫を来す病気である。現在、DMEに対して抗血管内皮細胞増殖因子(vascular endothelial growth factor、VEGF)療法や、小動脈瘤（microaneurysm、MA）に対しての直接レーザー光凝固術（Photo coagulation、Pc）、トリアムシノロンアセトニドのテノン？下注射（Sub-Tenon’s injection of triamcinolone acetonide、STTA）が施行されている。DMEに対する標準療法としてラニビズマブ硝子体注射及びPcは、世界的に広く行われている。
確かに各治療法において一定の効果があり有用なものであるが、単独施行で有効でない場合もある。
また、薬剤加療の場合、クリアランスの問題で効果が一時的な場合が多く、繰り返し投与が必要となるケースが多い。
一方、抗VEGF療法と黄斑浮腫に連続するMAへの局所レーザー併用によるDMEに対する改善効果は不明である。そこで本研究では、薬剤継続投与にレーザー治療を併用することで、単独治療では効果がみられない症例で治療効果が得られるかについて検討する。
BOLT試験(bevacizumab or laser therapy)では、DMEに対する抗VEGF療法およびレーザー治療施行後の視力、中心網膜厚への有効性について比較検討している。BOLT試験では、ベバシズマブ投与34人の患者を対象に、治療24ヶ月後に37文字以上の最終視力を得た頻度が２５％であり、中心網膜厚の減少も１４６umであった。この試験は、VEGF療法及びレーザー治療のDMEに対する有効性の比較試験である1,2,3,4,5)　。しかしながら、この試験の対象例は検討前に種々の治療がなされており、ベバシズマブはDMEに対する適応がなく、純粋に抗VEGF療法およびレーザー治療の有効性を検討している試験ではない。そこで、今回の研究では、DME治療に対する抗VEGF薬として保険承認されているラニビズマブを使用し、ラニビズマブ非反応群に対してラニビズマブ継続投与の根拠・妥当性及びレーザー併用の意義に関して検討することとした。

英語
To evaluate the effect of ranibizumab and additional focal laser with ranibizumab for DME treatment

目的2/Basic objectives2

有効性/Efficacy

目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

日本語

英語

試験の性質1/Trial characteristics_1

試験の性質2/Trial characteristics_2

試験のフェーズ/Developmental phase

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

日本語
Primary endpointとして、ラニビズマブ投与開始時と６ヶ月後のETDRS視力換算の変化を評価する。

英語
The mean change from baseline in best corrected visual acuity (BCVA) at 6 month

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

日本語
Secondary endpointとして、Initial responder群、non-responderのレーザー照射併用群、non-responderのラニビズマブ単独治療群でのラニビズマブ投与回数を比較する。さらに初回投与時とラニビズマブ投与３ヶ月後、６ヶ月後、１２ヶ月後の画像検査でのCRT、レーザー照射対象としたMAの黄斑からの距離の変化、試験終了時までの無増悪期間と安全性を評価する。投与３ヶ月後、１２ヶ月後のETDRS視力換算の変化をsecondary endpointとして評価する。

英語
The mean change from baseline in central retinal thickness (CRT) based on SD-OCT at 6 month. The number of injections, and the number of laser treatment at 6 month.

試験の種類/Study type

介入/Interventional

基本デザイン/Basic design

並行群間比較/Parallel

ランダム化/Randomization

非ランダム化/Non-randomized

ランダム化の単位/Randomization unit

ブラインド化/Blinding

オープン/Open -no one is blinded

コントロール/Control

実薬・標準治療対照/Active

層別化/Stratification

動的割付/Dynamic allocation

試験実施施設の考慮/Institution consideration

ブロック化/Blocking

割付コードを知る方法/Concealment

群数/No. of arms

3

介入の目的/Purpose of intervention

治療・ケア/Treatment

介入の種類/Type of intervention

医療器具・機器/Device,equipment	手技/Maneuver

介入1/Interventions/Control_1

日本語
ラニビズマブ導入期治療
全登録例に対しラニビズマブ0.5mg(0.05mL)を月に1回、導入期治療として３ヶ月間、1ヶ月の間隔を空けて計３回連続投与する。ラニビズマブ１回目投与日をday1とする。
response評価
導入期治療終了日（ラニビズマブ３回目投与から1か月後）の視力、中心領域網膜厚( Central retinal subfield thickness, CRT)の状態（ベースライン）から、担当医師判断によりinitial responder群とnon-responder群に分ける。
Response基準：治療対象となる片眼が下記のいずれか１つをみたした場合をinitial responderとする。
視力改善がETDRS換算で5文字　　（1段階）以上
CRT減少率が20％以上

initial responderに対してはresponse評価後、ラニビズマブ単独治療をCRT≦250umになるまで１ヶ月毎に継続し、CRTが≦250umになった時点からは経過観察とし、ラニビズマブ投与の間隔をあけるPRN用法(pro re nata, 必要に応じて)にて治療を行う。CRT＞250uｍになった場合にラニビズマブ投与１ヶ月間隔での投与を再開する（retreatment criteria）。PRNの期間中は、１ヶ月毎にCRTを実施する。

non-responderに対してはresponse評価後、ラニビズマブ導入期治療後±７日以内に、フルオレセイン蛍光眼底造影法（Fluorescein angiography, FA）、眼底検査、光干渉断層撮影検査(Optical coherence tomography, OCT)を実施する。黄斑浮腫に関連するMAがあれば、毛細血管瘤および無灌流領域を認めた例に対して、ラニビズマブ投与に局所レーザーを追加する。次回局所レーザーは、少なくとも３ヶ月間隔をあけて施行する。
non-responder群は局所レーザー適応の有無に関わらず、response評価後はPRNで治療するが、前述のretreatment criteriaに従い、再度DMEが出現した場合は、1か月間隔にもどす。

英語
This is a 6 months, prospective, interventional, exploratory, consecutive case series study, and followed by 6 months extension. Patients receive ranibizumab once a month during first two months. After three consecutive monthly injection of ranibizumab, patients are classified into two groups: "Initial responder" and "Initial non-responder".
Initial responder is defined that an improvement of more than 5 letters in BCVA or a decrease of at least 20% in CRT from baseline.
1)Initial responder: After three monthly injections, ranibizumab treatment is continued until macula becomes dry (Dry means CRT=<250um). After that, the injection is continued pro re nata (PRN) regimen. (Retreatment criteria of intravitreal ranibizumab is CRT=>250um)
2)Initial non-responder: After three consecutive monthly injections, FA is performed to clarify the vascular leak from microaneurysm close to macula edema or avascular area at Month 3 visit. Patients are treated with additional focal laser to microaneurysm and avascular area in edema region by judging from FA, fundus photograph and SD-OCT at this visit, if these regions are applicable for focal laser. After focal laser, ranibizumab injection is given at this visit followed by ranibizumab injections by same manner in "initial responder". Otherwise, if focal laser is not applicable to the regions based on the examinations, patients receive ranibizumab injections by similar manner in "initial responder". Focal laser treatment is able to be performed at intervals no shorter than 3 months from the first focal laser.
Laser condition: power80-100mA, spot size 50-100um, duration 0.1second, Area Centralis/TransEquater as lens.
Fundus condition has to be estimated by FA, SD-OCT and fundus photograph during examination. If patient lose therapeutic effect during only ranibizumab therapy, focal laser have to be performed after examination.

介入2/Interventions/Control_2

日本語
ラニビズマブ導入期治療
全登録例に対しラニビズマブ0.5mg(0.05mL)を月に1回、導入期治療として３ヶ月間、1ヶ月の間隔を空けて計３回連続投与する。ラニビズマブ１回目投与日をday1とする。
response評価
導入期治療終了日（ラニビズマブ３回目投与から1か月後）の視力、中心領域網膜厚( Central retinal subfield thickness, CRT)の状態（ベースライン）から、担当医師判断によりinitial responder群とnon-responder群に分ける。
Response基準：治療対象となる片眼が下記のいずれか１つをみたした場合をinitial responderとする。
視力改善がETDRS換算で5文字　　（1段階）以上
CRT減少率が20％以上

initial responderに対してはresponse評価後、ラニビズマブ単独治療をCRT≦250umになるまで１ヶ月毎に継続し、CRTが≦250umになった時点からは経過観察とし、ラニビズマブ投与の間隔をあけるPRN用法(pro re nata, 必要に応じて)にて治療を行う。CRT＞250uｍになった場合にラニビズマブ投与１ヶ月間隔での投与を再開する（retreatment criteria）。PRNの期間中は、１ヶ月毎にCRTを実施する。

non-responderに対してはresponse評価後、ラニビズマブ導入期治療後±７日以内に、フルオレセイン蛍光眼底造影法（Fluorescein angiography, FA）、眼底検査、光干渉断層撮影検査(Optical coherence tomography, OCT)を実施する。黄斑浮腫に関連するMAがあれば、毛細血管瘤および無灌流領域を認めた例に対して、ラニビズマブ投与に局所レーザーを追加する。次回局所レーザーは、少なくとも３ヶ月間隔をあけて施行する。
non-responder群は局所レーザー適応の有無に関わらず、response評価後はPRNで治療するが、前述のretreatment criteriaに従い、再度DMEが出現した場合は、1か月間隔にもどす。

英語
This is a 6 months, prospective, interventional, exploratory, consecutive case series study, and followed by 6 months extension. Patients receive ranibizumab once a month during first two months. After three consecutive monthly injection of ranibizumab, patients are classified into two groups: "Initial responder" and "Initial non-responder".
Initial responder is defined that an improvement of more than 5 letters in BCVA or a decrease of at least 20% in CRT from baseline.
1)Initial responder: After three monthly injections, ranibizumab treatment is continued until macula becomes dry (Dry means CRT=<250um). After that, the injection is continued pro re nata (PRN) regimen. (Retreatment criteria of intravitreal ranibizumab is CRT=>250um)
2)Initial non-responder: After three consecutive monthly injections, FA is performed to clarify the vascular leak from microaneurysm close to macula edema or avascular area at Month 3 visit. Patients are treated with additional focal laser to microaneurysm and avascular area in edema region by judging from FA, fundus photograph and SD-OCT at this visit, if these regions are applicable for focal laser. After focal laser, ranibizumab injection is given at this visit followed by ranibizumab injections by same manner in "initial responder". Otherwise, if focal laser is not applicable to the regions based on the examinations, patients receive ranibizumab injections by similar manner in "initial responder". Focal laser treatment is able to be performed at intervals no shorter than 3 months from the first focal laser.
Laser condition: power80-100mA, spot size 50-100um, duration 0.1second, Area Centralis/TransEquater as lens.
Fundus condition has to be estimated by FA, SD-OCT and fundus photograph during examination. If patient lose therapeutic effect during only ranibizumab therapy, focal laser have to be performed after examination.

介入3/Interventions/Control_3

日本語
ラニビズマブ導入期治療
全登録例に対しラニビズマブ0.5mg(0.05mL)を月に1回、導入期治療として３ヶ月間、1ヶ月の間隔を空けて計３回連続投与する。ラニビズマブ１回目投与日をday1とする。
response評価
導入期治療終了日（ラニビズマブ３回目投与から1か月後）の視力、中心領域網膜厚( Central retinal subfield thickness, CRT)の状態（ベースライン）から、担当医師判断によりinitial responder群とnon-responder群に分ける。
Response基準：治療対象となる片眼が下記のいずれか１つをみたした場合をinitial responderとする。
視力改善がETDRS換算で5文字　　（1段階）以上
CRT減少率が20％以上

initial responderに対してはresponse評価後、ラニビズマブ単独治療をCRT≦250umになるまで１ヶ月毎に継続し、CRTが≦250umになった時点からは経過観察とし、ラニビズマブ投与の間隔をあけるPRN用法(pro re nata, 必要に応じて)にて治療を行う。CRT＞250uｍになった場合にラニビズマブ投与１ヶ月間隔での投与を再開する（retreatment criteria）。PRNの期間中は、１ヶ月毎にCRTを実施する。

non-responderに対してはresponse評価後、ラニビズマブ導入期治療後±７日以内に、フルオレセイン蛍光眼底造影法（Fluorescein angiography, FA）、眼底検査、光干渉断層撮影検査(Optical coherence tomography, OCT)を実施する。黄斑浮腫に関連するMAがあれば、毛細血管瘤および無灌流領域を認めた例に対して、ラニビズマブ投与に局所レーザーを追加する。次回局所レーザーは、少なくとも３ヶ月間隔をあけて施行する。
non-responder群は局所レーザー適応の有無に関わらず、response評価後はPRNで治療するが、前述のretreatment criteriaに従い、再度DMEが出現した場合は、1か月間隔にもどす。

英語
This is a 6 months, prospective, interventional, exploratory, consecutive case series study, and followed by 6 months extension. Patients receive ranibizumab once a month during first two months. After three consecutive monthly injection of ranibizumab, patients are classified into two groups: "Initial responder" and "Initial non-responder".
Initial responder is defined that an improvement of more than 5 letters in BCVA or a decrease of at least 20% in CRT from baseline.
1)Initial responder: After three monthly injections, ranibizumab treatment is continued until macula becomes dry (Dry means CRT=<250um). After that, the injection is continued pro re nata (PRN) regimen. (Retreatment criteria of intravitreal ranibizumab is CRT=>250um)
2)Initial non-responder: After three consecutive monthly injections, FA is performed to clarify the vascular leak from microaneurysm close to macula edema or avascular area at Month 3 visit. Patients are treated with additional focal laser to microaneurysm and avascular area in edema region by judging from FA, fundus photograph and SD-OCT at this visit, if these regions are applicable for focal laser. After focal laser, ranibizumab injection is given at this visit followed by ranibizumab injections by same manner in "initial responder". Otherwise, if focal laser is not applicable to the regions based on the examinations, patients receive ranibizumab injections by similar manner in "initial responder". Focal laser treatment is able to be performed at intervals no shorter than 3 months from the first focal laser.
Laser condition: power80-100mA, spot size 50-100um, duration 0.1second, Area Centralis/TransEquater as lens.
Fundus condition has to be estimated by FA, SD-OCT and fundus photograph during examination. If patient lose therapeutic effect during only ranibizumab therapy, focal laser have to be performed after examination.

介入4/Interventions/Control_4

日本語

英語

介入5/Interventions/Control_5

日本語

英語

介入6/Interventions/Control_6

日本語

英語

介入7/Interventions/Control_7

日本語

英語

介入8/Interventions/Control_8

日本語

英語

介入9/Interventions/Control_9

日本語

英語

介入10/Interventions/Control_10

日本語

英語

年齢（下限）/Age-lower limit

20

歳/years-old

以上/<=

年齢（上限）/Age-upper limit

適用なし/Not applicable

性別/Gender

男女両方/Male and Female

選択基準/Key inclusion criteria

日本語
登録時に以下の基準を全て満たす患者を対象とする。
1） 糖尿病を有し、かつ糖尿病黄斑浮腫を少なくとも片眼に発症している患者※
2） 発症3ヶ月以内の急性期心筋梗塞及び脳梗塞を認めない患者
3） 同意取得時において年齢が20歳以上の患者
4） 性別不問
5） 本研究の参加にあたり十分な説明を受けた後、十分な理解の上、患者本人の自由意思による文書同意が得られた患者
6） 入院･外来は不問
※ 両眼に治療対象となる病変がある場合は、両眼とも登録する可能性があるが、初回治療における両眼同日投与は行わず、片眼での安全性を十分に評価した上で対側眼の登録を行う。

英語
1) patients who have diabetes, and have developed in at least one eye diabetic macular edema Patients
2) does not recognize the acute myocardial infarction and cerebral infarction within the onset 3 months
Patient age is greater than or equal to 20 years of age at the time of
3) obtaining informed consent
4) gender unquestioned
5) After having received a sufficient explanation Upon participation in the present study, patients on the full understanding, the document agreed by the free will of the patient himself was obtained
6) hospitalization, outpatient unquestioned

除外基準/Key exclusion criteria

日本語
登録時、以下のいずれかに抵触する患者は本研究に組み入れないこととする
1） 抗VEGF薬の治療歴がある患者
2） 眼または眼周囲に感染のある患者、あるいは感染の疑いがある患者
3） 眼内に重度の炎症のある患者
4） DME罹患期間が12ヶ月を越えるもの
5） 3ヶ月以内にDMEに対して直接Pｃを施行した症例（中心窩から1000μm以内）
6） ３ヶ月以内にDMEに対してステロイドの投薬がされた症例(トリアムシノロンアセトニドテノン？下注射orトリアムシノロンアセトニド硝子体内注射)（トリアムシノロンアセトニドテノン？下注射：STTA、Sub-Tenon’s injection of triamcinolone acetonide /トリアムシノロンアセトニド硝子体内注射： IVTA、intravitreal injection of triamcinolone acetonide）
7） ６か月以内にPRP(Panretinal photocoagulation、汎網膜光凝固術)されたもの
8） HbA1cが１０．０％以上の糖尿病を有するもの
9） コントロール不良の高血圧症（安静時血圧　≧160/100mmHg）
10） ６ヶ月以内に眼科手術を受けているもの
11） ラニビズマブあるいは他の抗VEGF薬の成分に対し、過敏症の既往歴のあるもの　
12） 妊娠、授乳中のもの
13） その他、研究責任(分担)者が研究対象者として不適当と判断した患者

［設定根拠］１)-4）有効性評価への影響及び安全性への配慮のため、5）-7）有効性評価への影響、
8）-12） 安全性への配慮のため

英語
1) Patients with a treatment history of anti VEGF drugs patients
2) Patients with infection or infection suspictions in the eye or around the eye
3) Patients with severe inflammation in the eye
4) DME disease duration is more than 12 months
5) Patients who underwent direct photocoagulation to 3 months in DME within 1000um from the fovea
6) Patients who underwent triamcinolone acetonide subtenon injection or triamcinolone acetonide intravitreal injectionwithin 3 months
7) Patients who underwent PRP within 6 months
8) HbA1c is over 10.0%
9) Poor control of hypertension
10) Eye surgery within 6 months
11) ranibizumab or to the components of other anti-VEGF drugs, those with a history of hypersensitivity
12) Pregnancy, in nursing
13) Other, patient research responsibility who is determined to be unsuitable as research subjects

目標参加者数/Target sample size

100

責任研究者/Name of lead principal investigator

日本語

名
ミドルネーム
姓	木村　和博

英語

名
ミドルネーム
姓	Kazuhiro Kimura

所属組織/Organization

日本語
山口大学大学院医学系研究科

英語
Department of Ophthalmology, Yamaguchi University Graduate School of Medicine

所属部署/Division name

日本語
眼科

英語
opthalmology

郵便番号/Zip code

住所/Address

日本語
755-8505 山口県宇部市南小串1-1-1

英語
1-1-1 Minami-Kogushi, Ube City Yamaguchi 755-8505, Japan

電話/TEL

0836-22-2278

Email/Email

k.kimura@yamaguchi-u.ac.jp

試験問い合わせ窓口担当者/Name of contact person

日本語

名
ミドルネーム
姓	木村　和博

英語

名
ミドルネーム
姓	Kazuhiro Kimura

組織名/Organization

日本語
山口大学大学院医学系研究科

英語
Department of Ophthalmology, Yamaguchi University Graduate School of Medicine

部署名/Division name

日本語
眼科

英語
opthalmology

郵便番号/Zip code

住所/Address

日本語
755-8505 山口県宇部市南小串1-1-1

英語
1-1-1 Minami-Kogushi, Ube City Yamaguchi 755-8505, Japan

電話/TEL

0836-22-2278

試験のホームページURL/Homepage URL

Email/Email

k.kimura@yamaguchi-u.ac.jp

機関名/Institute

日本語
山口大学

英語
Yamaguchi University

機関名/Institute
（機関選択不可の場合）

日本語

部署名/Department

日本語

個人名/Personal name

日本語

英語

機関名/Organization

日本語
その他

英語
Novartis Pharmaceuticals Japan

機関名/Organization
（機関選択不可の場合）

日本語
ノバルティス社

組織名/Division

日本語

組織の区分/Category of Funding Organization

営利企業/Profit organization

研究費拠出国/Nationality of Funding Organization

日本語

英語

共同実施組織/Co-sponsor

日本語

英語

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)

日本語

英語

組織名/Organization

日本語

英語

住所/Address

日本語

英語

電話/Tel

Email/Email

他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

いいえ/NO

試験ID1/Study ID_1

ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

日本語

英語

試験ID2/Study ID_2

ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

日本語

英語

治験届/IND to MHLW

試験実施施設名称/Institutions

一般公開日（本登録希望日）/Date of disclosure of the study information

2016

年

11

月

18

日

プロトコル掲載URL/URL releasing protocol

試験結果の公開状況/Publication of results

未公表/Unpublished

結果掲載URL/URL related to results and publications

組み入れ参加者数/Number of participants that the trial has enrolled

主な結果/Results

日本語

英語

主な結果入力日/Results date posted

結果掲載遅延/Results Delayed

結果遅延理由/Results Delay Reason

日本語

英語

最初の試験結果の出版日/Date of the first journal publication of results

参加者背景/Baseline Characteristics

日本語

英語

参加者の流れ/Participant flow

日本語

英語

有害事象/Adverse events

日本語

英語

評価項目/Outcome measures

日本語

英語

個別症例データ共有計画/Plan to share IPD

日本語

英語

個別症例データ共有計画の詳細/IPD sharing Plan description

日本語

英語

試験進捗状況/Recruitment status

一般募集中/Open public recruiting

プロトコル確定日/Date of protocol fixation

2016

年

06

月

14

日

倫理委員会による承認日/Date of IRB

登録・組入れ開始（予定）日/Anticipated trial start date

2016

年

10

月

01

日

フォロー終了(予定)日/Last follow-up date

入力終了(予定)日/Date of closure to data entry

データ固定（予定）日/Date trial data considered complete

解析終了(予定)日/Date analysis concluded

その他関連情報/Other related information

日本語

英語

登録日時/Registered date

2016

年

09

月

28

日

最終更新日/Last modified on

2018

年

10

月

01

日

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日本語
https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/icdr/ctr_view.cgi?recptno=R000027867

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https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/icdr_e/ctr_view.cgi?recptno=R000027867