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一般向け試験名/Public title

日本語
ハイリスク糖尿病患者におけるエンパグリフロジンの血管内皮機能に対する効果
-多施設プラセボ対照二重盲検ランダム化比較試験-

英語
Effect of Empagliflozin on Endothelial Function in Cardiovascular High Risk Diabetes Mellitus:
Multi-Center Placebo-Controlled Double-Blind Randomized Trial

一般向け試験名略称/Acronym

日本語
ハイリスク糖尿病患者におけるエンパグリフロジンの血管内皮機能に対する効果
-多施設プラセボ対照二重盲検ランダム化比較試験-（EMBLEM研究）

英語
Effect of Empagliflozin on Endothelial Function in Cardiovascular High Risk Diabetes Mellitus:
Multi-Center Placebo-Controlled Double-Blind Randomized Trial (EMBLEM trial)

科学的試験名/Scientific Title

日本語
ハイリスク糖尿病患者におけるエンパグリフロジンの血管内皮機能に対する効果
-多施設プラセボ対照二重盲検ランダム化比較試験-

英語
Effect of Empagliflozin on Endothelial Function in Cardiovascular High Risk Diabetes Mellitus:
Multi-Center Placebo-Controlled Double-Blind Randomized Trial

科学的試験名略称/Scientific Title:Acronym

日本語
ハイリスク糖尿病患者におけるエンパグリフロジンの血管内皮機能に対する効果
-多施設プラセボ対照二重盲検ランダム化比較試験-（EMBLEM研究）

英語
Effect of Empagliflozin on Endothelial Function in Cardiovascular High Risk Diabetes Mellitus:
Multi-Center Placebo-Controlled Double-Blind Randomized Trial (EMBLEM trial)

試験実施地域/Region

日本/Japan

対象疾患名/Condition

日本語
心血管ハイリスク2型糖尿病

英語
Type 2 diabetes with high risk of cardiovascular disease

疾患区分1/Classification by specialty

循環器内科学/Cardiology	内分泌・代謝病内科学/Endocrinology and Metabolism

疾患区分2/Classification by malignancy

悪性腫瘍以外/Others

ゲノム情報の取扱い/Genomic information

いいえ/NO

目的1/Narrative objectives1

日本語
ハイリスク糖尿病患者においてSGLT2阻害薬であるエンパグリフロジンの血管内皮機能に対する効果をRH-PATによるreactive hyperemia index (RHI) を用いて評価する。

英語
To evaluate the effect of empagliflozin, an SGLT2 inhibitor, on vascular endothelial function using reactive hyperemia index (RHI) measured by RH-PAT with high risk type 2 diabetic patients.

目的2/Basic objectives2

安全性・有効性/Safety,Efficacy

目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

日本語

英語

試験の性質1/Trial characteristics_1

試験の性質2/Trial characteristics_2

試験のフェーズ/Developmental phase

該当せず/Not applicable

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

日本語
ベースラインから24週後のRHIの変化量

英語
Change in RHI from baseline to 24 weeks

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

日本語
以下の各項目のベースラインから24週後の変化量およびRHIの変化量との相関
1）Double product（収縮期血圧と心拍数の積）
2）baPWV（左右両側）
3）心電図R-R間隔変動係数（安静時と深呼吸時に計測し、両者の変動係数の差も解析に含む）、心拍間隔の標準偏差
4）LVEF、E/e’（心エコー）
5）血液バイオマーカー
NT-proBNP、インターロイキン-8、高感度トロポニンI、Receptor for advanced glycation end products (RAGE)、Angiopoietin-like protein 2 (ANGPTL2)
6）腎機能
血清クレアチニン、eGFR、尿中アルブミン排泄量（クレアチニン補正）、尿中L-FABP（クレアチニン補正）
7）血糖コントロール
HbA1c、空腹時血糖、グリコアルブミン
8）その他臨床検査項目
血圧、脈圧、心拍数、体重、BMI、総コレステロール、HDL-C、LDL-C、中性脂肪、non-HDL-C、AST、ALT、γGTP、尿酸、赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット
9）RH-PATにより得られたRHI以外の測定項目（AI、HRV等）

英語
Change and correlation with RHI change from baseline to 24 weeks in following items:
1) Double product (systolic blood pressure x heart rate)
2) baPWV (both sides)
3) Coefficient of variation of the R-R intervals in the ECG at rest and deep breathing (including the differences between the results at rest and deep breathing) and standard deviation of heartbeat intervals
4) LVEF, E/e' (echocardiogram)
5) Blood biomarkers
NT-proBNP, interleukin-8, high-sensitivity troponin I, receptor for advanced glycation end products (RAGE), angiopoietin-like protein 2 (ANGPTL2)
6) Renal function
Serum creatinine, eGFR, albumin excretion in urine corrected by creatinine, L-FABP in urine corrected by creatinine
7) Glycemic control
HbA1c, fasting blood glucose, glycoalbumin
8) Other laboratory tests
Blood pressure, pulse pressure, heart rate, body weight, BMI, total cholesterol, HDL-C, LDL-C, triglyceride, non-HDL-C, AST, ALT, gamma-GTP, uric acid, RBC, hemoglobin, hematocrit
9) Parameters measured by RH-PAT test other than RHI (eg. AI, HRV)

試験の種類/Study type

介入/Interventional

基本デザイン/Basic design

並行群間比較/Parallel

ランダム化/Randomization

ランダム化/Randomized

ランダム化の単位/Randomization unit

個別/Individual

ブラインド化/Blinding

二重盲検/Double blind -all involved are blinded

コントロール/Control

プラセボ・シャム対照/Placebo

層別化/Stratification

はい/YES

動的割付/Dynamic allocation

はい/YES

試験実施施設の考慮/Institution consideration

施設をブロックとみなしている/Institution is considered as a block.

ブロック化/Blocking

いいえ/NO

割付コードを知る方法/Concealment

知る必要がない/No need to know

群数/No. of arms

2

介入の目的/Purpose of intervention

治療・ケア/Treatment

介入の種類/Type of intervention

医薬品/Medicine

介入1/Interventions/Control_1

日本語
エンパグリフロジン10 mgを1日1回1錠朝食前または朝食後に経口投与し、同時に従来からの糖尿病及びその他合併症に対する治療を24週間実施する。試験期間中は原則として、糖尿病薬の増量・追加を可能な限り行わず、食事・運動療法やSGLT2阻害薬以外の治療の継続を行う。

英語
Empagliflozin 10 mg/day is administered orally before or after breakfast for 24 weeks while continuing the existing treatment for diabetes and other complicating diseases. During the treatment period, antidiabetic agents basically cannot be increased or added as much as possible, and diet therapy, exercise therapy, or treatment with antidiabetic agents other than SGLT2 inhibitors should be continued.

介入2/Interventions/Control_2

日本語
プラセボを1日1回1錠朝食前または朝食後に経口投与し、同時に従来からの糖尿病及びその他合併症に対する治療を24週間実施する。試験期間中は原則として、糖尿病薬の増量・追加を可能な限り行わず、食事・運動療法やSGLT2阻害薬以外の治療の継続を行う。

英語
Placebo is administered orally before or after breakfast for 24 weeks while continuing the existing treatment for diabetes and other complicating diseases. During the treatment period, antidiabetic agents basically cannot be increased or added as much as possible, and diet therapy, exercise therapy, or treatment with antidiabetic agents other than SGLT2 inhibitors should be continued.

介入3/Interventions/Control_3

日本語

英語

介入4/Interventions/Control_4

日本語

英語

介入5/Interventions/Control_5

日本語

英語

介入6/Interventions/Control_6

日本語

英語

介入7/Interventions/Control_7

日本語

英語

介入8/Interventions/Control_8

日本語

英語

介入9/Interventions/Control_9

日本語

英語

介入10/Interventions/Control_10

日本語

英語

年齢（下限）/Age-lower limit

20

歳/years-old

以上/<=

年齢（上限）/Age-upper limit

適用なし/Not applicable

性別/Gender

男女両方/Male and Female

選択基準/Key inclusion criteria

日本語
1）同意取得時の年齢が20歳以上の患者（性別不問）
2）HbA1c値 (NGSP) が6.0%以上かつ10.0%未満の2型糖尿病患者であり、同意取得の1ヵ月以内に糖尿病治療薬の変更がなく、試験薬を含めた糖尿病薬の投与を開始もしくは追加・変更が可能と主治医により判断された患者
3) 説明文書を用いた研究内容の説明を受け、研究参加に対し文書による同意が得られた患者

以下、4）～8）の項目のうち少なくとも一つ以上の項目を満たす患者
4）慢性心不全患者（NYHA心機能分類Ⅰ～Ⅲ、収縮不全もしくは拡張不全は不問）で、同意取得の1ヵ月以内にNYHA心機能分類に変動がなく、心不全治療薬（ACE阻害薬、ARB、β遮断薬、利尿薬等）の用量に変化がない患者
5）心筋梗塞、狭心症などの冠動脈疾患、もしくは脳梗塞の既往がある患者
6）経皮的冠動脈形成術（ステント使用の有無は不問）、もしくは冠動脈バイパス術を受けた患者
7）冠動脈造影もしくは冠動脈CT検査などにより、冠動脈に50％以上の狭窄病変を有する患者
8）日本循環器学会の「末梢閉塞性動脈疾患の治療ガイドライン（2015年改訂版）」に基づき閉塞性動脈硬化症と診断された患者

英語
1) Age >=20 at consent
2) Type 2 diabetic patients with HbA1c (NGSP) >=6.0% and <10.0%, not changed the dosage of antidiabetic agents within a month before consent and considered possible to start or add/switch the study drug by investigator
3) Patients who received an explanation of the study and provided a written informed consent

Patients who meet at least one condition of the list 4) - 8) below
4) Chronic heart failure (NYHA class I-III, systolic or diastolic failure)
NYHA class remains unchanged in a month before consent, and the dose of heart failure drug (ACE inhibitor, ARB, beta blocker, diuretic etc.) also remains unchanged in a month before consent.
5) History of coronary artery disease (myocardial infarction and angina etc.) or cerebral infarction
6) Previous coronary revascularization (percutaneous transluminal coronary angioplasty, irrespective of the use of stent, or coronary artery bypass grafting
7) Presence of coronary artery stenosis >=50% luminal narrowing depicted by angiography or multi-slice computed tomography
8) Diagnosis of arteriosclerosis obliterans according to Guidelines for management of peripheral arterial occlusive diseases (JCS 2015 revised)

除外基準/Key exclusion criteria

日本語
1）1型糖尿病患者
2）過去6ヵ月以内に糖尿病ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡を有する患者
3）重度の腎機能障害のある患者（eGFRが45 mL/min/1.73 m²未満または透析患者）
4）重篤な肝機能障害のある患者（ASTまたはALT値が施設基準値の3倍以上上昇）
5）NYHA心機能分類Ⅳの心不全患者
6）脳下垂体機能不全または副腎機能不全患者
7）低血圧の患者（収縮期血圧＜90 mmHg）
8）同意取得前3ヵ月以内に虚血性心疾患、心筋梗塞、不安定狭心症、脳血管疾患、または一過性虚血性発作の既往のある患者
9）同意取得前3ヵ月以内に経皮的冠動脈形成術、冠動脈バイパス術を受けた患者
10）同意取得前1ヵ月以内にSGLT2阻害薬の服用歴がある患者
11）妊娠中、授乳中、妊娠している可能性または予定のある患者
12）エンパグリフロジン製剤の成分に対する過敏症の既往歴のある患者
13）その他、悪性腫瘍の合併やエンパグリフロジン製剤の慎重投与など担当医師により試験への参加が不適切と判断された患者

英語
1) Type 1 diabetes
2) History of diabetic ketoacidosis or diabetic coma within 6 months
3) With severe renal dysfunction (eGFR < 45 mL/min/1.73 m² or undergoing dialysis)
4) With serious liver dysfunction (AST or ALT is 3 times higher than site reference value)
5) Heart failure patients whose NYHA class is IV
6) With pituitary gland dysfunction or adrenal gland dysfunction
7) Hypotension (systolic blood pressure < 90 mmHg)
8) History of ischemic heart disease, myocardial infarction, unstable angina, cerebrovascular disease, or transient ischemic attack within 3 months before consent
9) Patients who have undergone percutaneous transluminal coronary angioplasty or coronary artery bypass grafting within 3 months before consent
10) Patients received SGLT2 inhibitor within a month before consent
11) Pregnant, possibly pregnant, planning to be pregnant, or nursing women
12) History of hypersensitivity to empagliflozin
13) Considered not eligible for the study by investigator due to complicating malignancy or careful administration of empagliflozin

目標参加者数/Target sample size

110

責任研究者/Name of lead principal investigator

日本語

名	孝一
ミドルネーム
姓	野出

英語

名	Koichi
ミドルネーム
姓	Node

所属組織/Organization

日本語
佐賀大学

英語
Saga University

所属部署/Division name

日本語
医学部循環器内科

英語
Department of Cardiovascular Medicine

郵便番号/Zip code

849-8501

住所/Address

日本語
佐賀市鍋島5-1-1

英語
5-1-1 Nabeshima, Saga

電話/TEL

0952-34-2364

Email/Email

cardiostudy@ml.cc.saga-u.ac.jp

試験問い合わせ窓口担当者/Name of contact person

日本語

名	孝一
ミドルネーム
姓	野出

英語

名	Koichi
ミドルネーム
姓	Node

組織名/Organization

日本語
佐賀大学

英語
Saga University

部署名/Division name

日本語
医学部循環器内科

英語
Department of Cardiovascular Medicine

郵便番号/Zip code

849-8501

住所/Address

日本語
佐賀市鍋島5-1-1

英語
5-1-1 Nabeshima, Saga

電話/TEL

0952-34-2364

試験のホームページURL/Homepage URL

Email/Email

cardiostudy@ml.cc.saga-u.ac.jp

機関名/Institute

日本語
佐賀大学

英語
Department of Cardiovascular Medicine, Saga University

機関名/Institute
（機関選択不可の場合）

日本語
佐賀大学

部署名/Department

日本語
医学部循環器内科

個人名/Personal name

日本語

英語

機関名/Organization

日本語
日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社

英語
Nippon Boehringer Ingelheim Co., Ltd.

機関名/Organization
（機関選択不可の場合）

日本語
日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社

組織名/Division

日本語

組織の区分/Category of Funding Organization

営利企業/Profit organization

研究費拠出国/Nationality of Funding Organization

日本語

英語

共同実施組織/Co-sponsor

日本語

英語

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)

日本語
イーライリリーアンドカンパニー

英語
Eli Lilly and Company

組織名/Organization

日本語
佐賀大学医学部附属病院臨床研究倫理審査委員会

英語
Institutional Review Board,Saga University Hospital

住所/Address

日本語
佐賀県佐賀市鍋島5-1-1

英語
5-1-1 Nabeshima, Saga

電話/Tel

0952-34-3400

Email/Email

kenkyu-shinsei@ml.cc.saga-u.ac.jp

他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

いいえ/NO

試験ID1/Study ID_1

ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

日本語

英語

試験ID2/Study ID_2

ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

日本語

英語

治験届/IND to MHLW

試験実施施設名称/Institutions

佐賀大学（佐賀県）、琉球大学（沖縄県）、広島大学（広島県）、東京医科大学（東京都）、北里大学（神奈川県）、獨協医科大学（栃木県）、産業医科大学（福岡県）、横浜市立大学市民総合医療センター（神奈川県）、福島県立医科大学（福島県）、陣内病院（熊本県）、大分大学（大分県）、金沢大学（石川県）、獨協医科大学埼玉医療センター（埼玉県）、浦添総合病院（沖縄県）、出水総合医療センター（鹿児島県）、大阪市立大学（大阪府）、天心堂へつぎ病院・診療所（大分県）、JR広島病院（広島県）、兵庫医科大学（兵庫県）、東京慈恵会医科大学（東京都）、福岡大学（福岡県）、ウェルライフクリニックたまき内科（沖縄県）、中部徳洲会病院（沖縄県）、小山イーストクリニック（栃木県）、慶應義塾大学（東京都）

一般公開日（本登録希望日）/Date of disclosure of the study information

2016

年

10

月

21

日

プロトコル掲載URL/URL releasing protocol

https://cardiab.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12933-017-0532-8

試験結果の公開状況/Publication of results

最終結果が公表されている/Published

結果掲載URL/URL related to results and publications

https://diabetesjournals.org/care/article/42/10/e159/30471/Effect-of-Empagliflozin-on-Endothelial-Fu

組み入れ参加者数/Number of participants that the trial has enrolled

117

主な結果/Results

日本語
https://diabetesjournals.org/care/article/42/10/e159/30471/Effect-of-Empagliflozin-on-Endothelial-Function-in

英語
https://diabetesjournals.org/care/article/42/10/e159/30471/Effect-of-Empagliflozin-on-Endothelial-Function-in

主な結果入力日/Results date posted

2022

年

12

月

26

日

結果掲載遅延/Results Delayed

結果遅延理由/Results Delay Reason

日本語

英語

最初の試験結果の出版日/Date of the first journal publication of results

参加者背景/Baseline Characteristics

日本語
https://diabetesjournals.org/care/article/42/10/e159/30471/Effect-of-Empagliflozin-on-Endothelial-Function-in

英語
https://diabetesjournals.org/care/article/42/10/e159/30471/Effect-of-Empagliflozin-on-Endothelial-Function-in

参加者の流れ/Participant flow

日本語
https://diabetesjournals.org/care/article/42/10/e159/30471/Effect-of-Empagliflozin-on-Endothelial-Function-in

英語
https://diabetesjournals.org/care/article/42/10/e159/30471/Effect-of-Empagliflozin-on-Endothelial-Function-in

有害事象/Adverse events

日本語
https://diabetesjournals.org/care/article/42/10/e159/30471/Effect-of-Empagliflozin-on-Endothelial-Function-in

英語
https://diabetesjournals.org/care/article/42/10/e159/30471/Effect-of-Empagliflozin-on-Endothelial-Function-in

評価項目/Outcome measures

日本語
https://diabetesjournals.org/care/article/42/10/e159/30471/Effect-of-Empagliflozin-on-Endothelial-Function-in

英語
https://diabetesjournals.org/care/article/42/10/e159/30471/Effect-of-Empagliflozin-on-Endothelial-Function-in

個別症例データ共有計画/Plan to share IPD

日本語

英語

個別症例データ共有計画の詳細/IPD sharing Plan description

日本語

英語

試験進捗状況/Recruitment status

試験終了/Completed

プロトコル確定日/Date of protocol fixation

2016

年

07

月

01

日

倫理委員会による承認日/Date of IRB

2016

年

09

月

05

日

登録・組入れ開始（予定）日/Anticipated trial start date

2017

年

01

月

04

日

フォロー終了(予定)日/Last follow-up date

2018

年

03

月

29

日

入力終了(予定)日/Date of closure to data entry

データ固定（予定）日/Date trial data considered complete

解析終了(予定)日/Date analysis concluded

その他関連情報/Other related information

日本語

英語

登録日時/Registered date

2016

年

10

月

20

日

最終更新日/Last modified on

2022

年

12

月

26

日

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日本語
https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/icdr/ctr_view.cgi?recptno=R000028197

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