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一般向け試験名/Public title

日本語
抗てんかん薬によるスティーブンス・ジョンソン症候群および中毒性表皮壊死症発症のリスク評価

英語
Risk of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis Associated with Anticonvulsants in Japan

一般向け試験名略称/Acronym

日本語
抗てんかん薬によるSJS/TEN発症のリスク評価

英語
Risk of SJS/TEN Associated with Anticonvulsants in Japan

科学的試験名/Scientific Title

日本語
抗てんかん薬によるスティーブンス・ジョンソン症候群および中毒性表皮壊死症発症のリスク評価

英語
Risk of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis Associated with Anticonvulsants in Japan

科学的試験名略称/Scientific Title:Acronym

日本語
抗てんかん薬によるSJS/TEN発症のリスク評価

英語
Risk of SJS/TEN Associated with Anticonvulsants in Japan

試験実施地域/Region

日本/Japan

対象疾患名/Condition

日本語
スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）
中毒性表皮壊死症（TEN）

英語
Stevens-Johnson syndrome (SJS)
Toxic epidermal necrolysis (TEN)

疾患区分1/Classification by specialty

皮膚科学/Dermatology

疾患区分2/Classification by malignancy

悪性腫瘍以外/Others

ゲノム情報の取扱い/Genomic information

いいえ/NO

目的1/Narrative objectives1

日本語
抗てんかん薬新規使用者におけるSJS/TEN発症のリスクを評価する。

英語
The aim of this study is to assess the risk of SJS/TEN in new users of anticonvulsants.

目的2/Basic objectives2

安全性/Safety

目的2 -その他詳細/Basic objectives -Others

日本語

英語

試験の性質1/Trial characteristics_1

その他/Others

試験の性質2/Trial characteristics_2

その他/Others

試験のフェーズ/Developmental phase

該当せず/Not applicable

主要アウトカム評価項目/Primary outcomes

日本語
コホート研究：SJS/TENの累積発症率
マッチド・ケースコントロール研究：SJS/TEN発症のオッズ比

英語
Cohort study: Cumulative incidence of SJS/TEN
Matched case-control study: Odds ratio for SJS/TEN

副次アウトカム評価項目/Key secondary outcomes

日本語

英語

試験の種類/Study type

観察/Observational

基本デザイン/Basic design

ランダム化/Randomization

ランダム化の単位/Randomization unit

ブラインド化/Blinding

コントロール/Control

層別化/Stratification

動的割付/Dynamic allocation

試験実施施設の考慮/Institution consideration

ブロック化/Blocking

割付コードを知る方法/Concealment

群数/No. of arms

介入の目的/Purpose of intervention

介入の種類/Type of intervention

介入1/Interventions/Control_1

日本語

英語

介入2/Interventions/Control_2

日本語

英語

介入3/Interventions/Control_3

日本語

英語

介入4/Interventions/Control_4

日本語

英語

介入5/Interventions/Control_5

日本語

英語

介入6/Interventions/Control_6

日本語

英語

介入7/Interventions/Control_7

日本語

英語

介入8/Interventions/Control_8

日本語

英語

介入9/Interventions/Control_9

日本語

英語

介入10/Interventions/Control_10

日本語

英語

年齢（下限）/Age-lower limit

適用なし/Not applicable

年齢（上限）/Age-upper limit

適用なし/Not applicable

性別/Gender

男女両方/Male and Female

選択基準/Key inclusion criteria

日本語
コホート研究：
以下の基準を満たす者
1. 2012年4月～2017年12月までに抗てんかん薬の新規処方があった者
2. 抗てんかん薬の処方開始後に90日以上の観察期間があった者

マッチド・ケースコントロール研究：
アルゴリズムで特定されたSJS/TEN患者およびRisk set samplingで選択された患者

英語
Cohort study:
Patients who meet the following criteria will be eligible for inclusion in this study:
1. Patients who were newly prescribed an anticonvulsant between April 1, 2012 to December 31, 2017
2. Patients who had an observational period of >90 days after initially being prescribed an anticonvulsant

Matched case-control study:
Patients who are identified by an algorithm and patients who are selected by risk-set sampling

除外基準/Key exclusion criteria

日本語
コホート研究：
なし

マッチド・ケースコントロール研究：
Index date前に180日以上の観察期間のない者

英語
Cohort study:
None

Matched case-control study:
Patients who did not have an observational period of >180 days prior to the index date

目標参加者数/Target sample size

5400000

責任研究者/Name of lead principal investigator

日本語

名
ミドルネーム
姓	漆原　尚巳

英語

名
ミドルネーム
姓	Hisashi Urushihara

所属組織/Organization

日本語
慶應義塾大学

英語
Keio University

所属部署/Division name

日本語
薬学部　医薬品開発規制科学講座

英語
Division of Drug Development and Regulatory Science, Faculty of Pharmacy

郵便番号/Zip code

住所/Address

日本語
〒105-8512 東京都港区芝公園1-5-30

英語
1-5-30 Shibakoen, Minato-ku, Tokyo 105-8512 Japan

電話/TEL

03-5400-2649

Email/Email

urushihara-hs@pha.keio.ac.jp

試験問い合わせ窓口担当者/Name of contact person

日本語

名
ミドルネーム
姓	漆原　尚巳

英語

名
ミドルネーム
姓	Hisashi Urushihara

組織名/Organization

日本語
慶應義塾大学

英語
Keio University

部署名/Division name

日本語
薬学部　医薬品開発規制科学講座

英語
Division of Drug Development and Regulatory Science, Faculty of Pharmacy

郵便番号/Zip code

住所/Address

日本語
〒105-8512 東京都港区芝公園1-5-30

英語
1-5-30 Shibakoen, Minato-ku, Tokyo 105-8512 Japan

電話/TEL

03-5400-2649

試験のホームページURL/Homepage URL

Email/Email

urushihara-hs@pha.keio.ac.jp

機関名/Institute

日本語
慶應義塾大学

英語
Division of Drug Development and Regulatory Science, Faculty of Pharmacy, Keio University

機関名/Institute
（機関選択不可の場合）

日本語

部署名/Department

日本語
薬学部　医薬品開発規制科学講座

個人名/Personal name

日本語

英語

機関名/Organization

日本語
自己調達

英語
None

機関名/Organization
（機関選択不可の場合）

日本語

組織名/Division

日本語

組織の区分/Category of Funding Organization

自己調達/Self funding

研究費拠出国/Nationality of Funding Organization

日本語

英語

共同実施組織/Co-sponsor

日本語

英語

その他の研究費提供組織/Name of secondary funder(s)

日本語

英語

組織名/Organization

日本語

英語

住所/Address

日本語

英語

電話/Tel

Email/Email

他機関から発行された試験ID/Secondary IDs

いいえ/NO

試験ID1/Study ID_1

ID発行機関1/Org. issuing International ID_1

日本語

英語

試験ID2/Study ID_2

ID発行機関2/Org. issuing International ID_2

日本語

英語

治験届/IND to MHLW

試験実施施設名称/Institutions

Keio University

一般公開日（本登録希望日）/Date of disclosure of the study information

2018

年

11

月

27

日

プロトコル掲載URL/URL releasing protocol

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1323893021000071

試験結果の公開状況/Publication of results

最終結果が公表されている/Published

結果掲載URL/URL related to results and publications

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1323893021000071

組み入れ参加者数/Number of participants that the trial has enrolled

355

主な結果/Results

日本語
SJS/TEN発症とカルバマゼピン（オッズ比68.00, 95%信頼区間[CI] 8.49～8792.29）及びラモトリギン（オッズ比36.00, 95% CI 3.84～4770.48）の新規使用の間に強い関連がみられ、全例で ALDENスコアがprobable以上であった。新規使用者10万人当たりの90日間のSJS/TEN累積発生率は、カルバマゼピンで93.83人、ラモトリギンで84.33人であった。その他の抗てんかん薬では、有意なオッズ比の上昇は認められず、ALDENスコアもpossible以下であった。

英語
There were increased odds of SJS/TEN in the new users of carbamazepine (OR 68.00, 95% confidence interval [CI] 8.49 to 8792.29) and lamotrigine (OR 36.00, 95% CI 3.84 to 4770.48). The ALDEN score was more than probable for 100% of cases exposed to lamotrigine or carbamazepine. The 90-day cumulative incidences of SJS/TEN per 100,000 new users were 93.83 for carbamazepine and 84.33 for lamotrigine. We found no significant elevated odds in the users of other anticonvulsants.

主な結果入力日/Results date posted

2021

年

03

月

23

日

結果掲載遅延/Results Delayed

結果遅延理由/Results Delay Reason

日本語

英語

最初の試験結果の出版日/Date of the first journal publication of results

参加者背景/Baseline Characteristics

日本語
合計71名のSJS/TENケース（男性：35名）が特定され、ケース・コントロール研究では284名のコントロールとマッチングされた。平均年齢は45.4歳（SD 13.5）であった。SJS/TENケース71人の追跡調査期間の中央値は5.5年（四分位範囲 3.7～6.7）であった。コントロール群と比較して、ケース群ではてんかんの発症が多く（7.0％対2.5％）、抗てんかん薬の使用（Index date前の90日間：18.3％対1.4％）もより多く観察された。

英語
A total of 71 SJS/TEN cases were identified, with 35 in males, and these were matched to 284 controls for the case-control substudy. Mean age at the index date for cases and controls combined was 45.4 years (SD, 13.5). Median follow-up period of the 71 SJS/TEN cases was 5.5 (interquartile range, 3.7 to 6.7) years. Compared with the controls, cases had more epilepsy (7.0% vs. 2.5%), anticonvulsant use (within 90 days before the index date, 18.3% vs. 1.4%).

参加者の流れ/Participant flow

日本語
マッチド・ケースコントロール研究：
ケース
以下の基準を満たした患者を対象とした：1）アルゴリズム陽性、2）Index date以前にJMDCレセプトデータベースで180日以上の観察期間あり

コントロール
各ケースに対し、以下の条件を満たすコントロールをランダムに抽出し、リスクセットサンプリングにより、1：4でコントロールをマッチングした。
条件：性別、医療機関受診日時点の年齢、医療機関受診日

コホート研究：
2012年4月1日から2017年10月3日の間に、抗てんかん薬の新規使用した患者を特定し、33個の薬剤ごとのコホートを作成した。抗てんかん薬開始後90日以上の追跡期間を有する患者、または抗てんかん薬開始後90日以内にSJS/TENを発症した患者を解析対象とした。

英語
Matched case-control study:
Case
We included patients who met the following criteria: 1) algorithm-positive, and 2) 180 days or more of active history in the JMDC claims database prior to the index date.

Control
For each case, four controls meeting the following criteria were randomly selected and matched through risk set sampling with replacement by sex, age at the date of medical encounter with an allowance of three years, and date of medical encounter (within three days' difference), in descending order of priority.


Cohort Study:
We established 33 individual cohorts of new users of a single anticonvulsant between April 1, 2012 and October 3, 2017. New users of an anticonvulsant were defined as having a preceding lookback period of at least 180 days without any prescription of the anticonvulsant of interest before the earliest record of anticonvulsant prescription in the study database, and were followed from the date of first prescription. To be eligible for analysis, new users were required to have a follow-up period of at least 90 days or to have developed SJS/TEN within 90 days after starting treatment with the anticonvulsant.

有害事象/Adverse events

日本語
既存のレセプトデータベースを利用した疫学研究であるため、該当しない。

英語
Not applicable because this is an epidemiological study using a claims database.

評価項目/Outcome measures

日本語
対象薬の使用なしに対する、対象薬の新規使用ありのオッズ比は、カルバマゼピンで68.00（95%信頼区間[CI] 8.49～8792.29）、ラモトリギンで36.00（95% CI 3.84～4770.48）であった。ALDENスコア（SJS/TENの原因薬であることの確からしさの程度を表す指標）は、カルバマゼピン、ラモトリギンの新規使用者全例において、probable以上であった。新規使用者10万人当たりの90日間のSJS/TEN累積発生率は、カルバマゼピンで93.83（95% CI 46.92～187.63）、ラモトリギンで84.33（95% CI 31.65～224.71）であった。フェニトインの新規使用者のうち、SJS/TENを発症した患者は1例であり、累積発生率は66.27（95% CI 9.33～470.47）であったが、ALDENスコアはunlikelyであった。レベチラセタム、クロナゼパム、ジアゼパムの新規使用者のうち、SJS/TENを発症した患者はそれぞれ1例であり、累積発生率はレベチラセタムで25.23（95% CI 3.55～179.10）、クロナゼパムで7.52（95% CI 1.06～53.40）、ジアゼパムで1.23（95% CI 0.17～8.73）であったが、それらのALDENスコアはvery unlikelyであった。

英語
We observed significantly increased odds ratios (ORs) for SJS/TEN among new users of carbamazepine (OR 68.00, 95% CI 8.49 to 8792.29) and lamotrigine (OR 36.00, 95% CI 3.84 to 4770.48) with ALDEN scores of "probable" or higher. The 90-day cumulative incidence of SJS/TEN per 100,000 new users was 93.83 (95% CI 46.92 to 187.63) for carbamazepine and 84.33 (95% CI 31.65 to 224.71) for lamotrigine. One case newly exposed to phenytoin which developed SJS/TEN was rated "unlikely" in ALDEN causality, resulting in cumulative incidence of 66.27 (95% CI 9.33 to 470.47). Cumulative incidence of SJS/TEN was 25.23 (95% CI 3.55 to 179.10) for levetiracetam, 7.52 (95% CI 1.06 to 53.40) for clonazepam, and 1.23 (95% CI 0.17 to 8.73) for diazepam, but their ALDEN scores were "very unlikely".

個別症例データ共有計画/Plan to share IPD

日本語

英語

個別症例データ共有計画の詳細/IPD sharing Plan description

日本語

英語

試験進捗状況/Recruitment status

試験終了/Completed

プロトコル確定日/Date of protocol fixation

2018

年

04

月

27

日

倫理委員会による承認日/Date of IRB

2018

年

04

月

27

日

登録・組入れ開始（予定）日/Anticipated trial start date

2012

年

04

月

01

日

フォロー終了(予定)日/Last follow-up date

2017

年

12

月

31

日

入力終了(予定)日/Date of closure to data entry

データ固定（予定）日/Date trial data considered complete

解析終了(予定)日/Date analysis concluded

その他関連情報/Other related information

日本語
研究デザイン：コホート研究、マッチド・ケースコントロール研究
対象者：JMDC Claims Database（2012年4月1日～2017年12月31日）に登録された健康保険組合加入者のうち、選択基準に合致した全員

英語
Study design: Cohort study, Matched case-control study
Subjects: Patients who were registered in the Japan Medical Data Center (JMDC) Claims Database (April 1, 2012 through December 31, 2017) and satisfied the inclusion criteria

登録日時/Registered date

2018

年

11

月

27

日

最終更新日/Last modified on

2021

年

03

月

23

日

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https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/icdr/ctr_view.cgi?recptno=R000039942

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